De acordo com um estudo futuro liderado por pesquisadores da Stanford Medicine, células cancerígenas de pulmão de pequenas células que metastatizam para o cérebro se aconchegam aos neurônios e formam conexões elétricas funcionais, chamadas sinapses. O pulso de sinais elétricos para as células cancerígenas promove fortemente o crescimento do tumor, descobriram os pesquisadores.

Embora tenha sido demonstrado que interações entre neurônios e células cancerígenas ocorrem em cânceres cerebrais primários (cânceres que se originam no cérebro em vez de viajar para lá de outras partes do corpo), o estudo é o primeiro a mostrar uma interação semelhante com células de câncer de pulmão.

A descoberta destaca a importância da sinalização neural no crescimento do câncer e a maneira engenhosa como as células cancerígenas cooptam processos celulares em seu benefício. Também sugere a possibilidade de novas terapias contra o câncer que interrompam essa sinalização neurônio-célula cancerígena, ou a reutilização de medicamentos psiquiátricos ou neurológicos existentes que afetam a atividade neural.

“Observamos células cancerígenas metastáticas perto de neurônios no cérebro”, disse  Michelle Monje , médica e doutora, professora de neurologia. “Mas aqui, mostramos que, no câncer de pulmão de pequenas células, há sinapses diretas, genuínas e eletrofisiologicamente funcionais se formando entre os neurônios e as células cancerígenas, e essas interações são essenciais para o crescimento das células cancerígenas. Está se tornando cada vez mais claro que o sistema nervoso desempenha um papel importante em muitos tipos de câncer.”

Monje, Professor Milan Gambhir em Neuro-Oncologia Pediátrica, compartilha a autoria sênior do  estudo , publicado em 10 de setembro na  Nature , com o ex-pós-doutor Humsa Venkatesh, PhD. Venkatesh é agora professor assistente de neurologia na Faculdade de Medicina de Harvard. Solomiia Savchuk, aluna da Faculdade de Medicina de Stanford, e Kaylee Gentry, MS, da Faculdade de Medicina de Harvard, são coautoras principais do estudo.

“Compreender a influência emergente da atividade neuronal transformou a forma como pensamos sobre cânceres derivados do cérebro, e agora estamos entusiasmados em expandir essa compreensão para um grupo completamente novo de malignidades”, disse Venkatesh. “Pela primeira vez, descobrimos que cânceres metastáticos se integram aos circuitos neuronais. Essa descoberta tem clara relevância clínica e abre novos caminhos promissores para o tratamento.”

Os pesquisadores colaboraram com o especialista em câncer de pulmão de pequenas células,  Julien Sage , PhD, professor de pediatria e genética e professor titular da cátedra Elaine e John Chambers em Câncer Pediátrico. Seu laboratório publicou resultados em 2023 mostrando que as células do câncer de pulmão de pequenas células no cérebro não apenas começam a emular os neurônios circundantes – desenvolvendo protrusões longas e finas chamadas axônios e se tornando menos arredondadas – mas também recrutam outras células cerebrais, chamadas astrócitos, para secretar fatores de proteção normalmente usados para promover a sobrevivência dos neurônios em desenvolvimento.

O trabalho de Monje e Venkatesh agora mostra que as células fazem mais do que apenas se disfarçar de neurônios: elas formam conexões funcionais que as ajudam a crescer.

O câncer de pulmão de pequenas células representa 15% de todos os cânceres de pulmão e causa mais de 200.000 mortes em todo o mundo a cada ano. Mais da metade desses cânceres já apresentou metástase no momento do diagnóstico, e a maioria das metástases ocorre no cérebro. Elas surgem de uma célula neuroendócrina que libera hormônios em resposta a sinais do sistema nervoso. Assim, essas células têm semelhanças tanto com neurônios quanto com células endócrinas e são uma parte essencial da comunicação entre os tipos de tecidos do corpo.

Monje e pesquisadores de seu laboratório passaram os últimos 15 anos estudando cânceres cerebrais primários, chamados gliomas, que incluem um tumor cerebral pediátrico raro e rapidamente fatal, conhecido como glioma pontino intrínseco difuso. Suas descobertas sobre o papel crucial da sinalização neural no crescimento do câncer cerebral lançaram o campo da neurociência do câncer.

“Descobrimos que o sistema nervoso é crucial para impulsionar o crescimento e a progressão dos cânceres cerebrais primários”, disse Monje. “Humsa se perguntou como os nervos pulmonares poderiam influenciar a fisiopatologia do câncer de pulmão de pequenas células, que possui algumas características neurais, e como as interações com os neurônios cerebrais poderiam permitir e promover o crescimento das metástases cerebrais.”

Venkatesh e Savchuk recorreram a um modelo de câncer de pulmão de pequenas células em camundongos de laboratório desenvolvido no laboratório de Sage. Eles descobriram que a interrupção da sinalização de um dos dois nervos vagos que vão do cérebro aos pulmões antes da indução do desenvolvimento do câncer de pulmão teve um efeito marcante no desenvolvimento e crescimento do câncer. Em alguns casos, nenhum tumor primário se formou e nenhum animal apresentou metástase hepática. Em contraste, os animais de controle desenvolveram múltiplos tumores pulmonares e metástases hepáticas.

“Observamos um efeito profundo na carga tumoral nos animais”, disse Venkatesh, “desde o início do tumor até sua disseminação”.

O bloqueio da função do nervo vago após a formação dos tumores retardou o crescimento de tumores em estágio inicial, mas teve pouco efeito em cânceres mais avançados, sugerindo que o impacto da sinalização nervosa é mais importante durante o início e o desenvolvimento da doença e menos importante para a manutenção do tumor.

Os pesquisadores, incluindo o pós-doutorado Fangfei Qu, PhD, investigaram o crescimento de tumores de pulmão de pequenas células de camundongos e humanos implantados no cérebro de camundongos de laboratório. Eles descobriram que tumores originados de células cancerígenas implantadas perto de neurônios se infiltraram com neurônios e se dividiram mais rapidamente do que tumores com menor envolvimento neuronal. Estudos de biópsias cerebrais de nove pacientes com câncer de pulmão de pequenas células metastático mostraram resultados semelhantes: axônios neuronais estavam misturados com células cancerígenas, e essas células se replicavam mais rapidamente do que aquelas em regiões do tumor sem axônios.

Os pesquisadores então usaram uma técnica chamada optogenética para estimular neurônios no córtex de animais vivos. A optogenética foi desenvolvida por  Karl Deisseroth , MD, PhD, Professor DH Chen, professor de bioengenharia e de psiquiatria e ciências comportamentais, e pesquisador do Instituto Médico Howard Hughes.

“Quando estimulamos esses neurônios, o câncer de pulmão localizado no córtex cresceu muito e invadiu mais células”, disse Venkatesh. “Investigações posteriores mostraram que parte desse crescimento é mediada por fatores de crescimento secretados pelos neurônios em resposta à estimulação, mas uma grande parte é mediada por essas sinapses funcionais entre as células cancerígenas e os neurônios.”

O cultivo conjunto das células em uma placa de laboratório mostrou que um medicamento que bloqueia a capacidade dos neurônios de enviar sinais elétricos diminuiu a taxa de crescimento das células cancerígenas. Além disso, genes expressos por células cancerígenas que crescem em conjunto com neurônios codificam proteínas envolvidas no desenvolvimento de sinapses, o que foi confirmado em biópsias tumorais de cérebros de pacientes com câncer de pulmão de pequenas células.

Por fim, a microscopia eletrônica demonstrou claramente que as células cancerígenas participam estruturalmente de sinapses com neurônios, e estudos eletrofisiológicos confirmaram que uma subpopulação de células cancerígenas gera uma corrente elétrica através de suas membranas em resposta à sinalização de seus neurônios parceiros. Um medicamento anticonvulsivante que interfere na sinalização através das sinapses reduziu significativamente o crescimento de células cancerígenas e a carga tumoral em camundongos com câncer de pulmão de pequenas células em comparação com animais de controle.

“É gratificante, como clínico, pensar em todas as maneiras pelas quais o câncer está se aproveitando do paciente e em quanto dessa fisiopatologia ainda precisamos compreender”, disse Monje. “A comunicação elétrica que impulsiona essa despolarização da membrana está desencadeando alguma forma de sinalização sensível à voltagem e promovendo o crescimento de uma forma que, como oncologistas, não temos pensado o suficiente. Mas agora sabemos uma direção importante que precisamos seguir para alcançar terapias eficazes para esses cânceres atualmente intratáveis.”