Por trás de cada condição médica inexplicável, há um paciente que anseia por clareza e compreensão. Para pessoas com suspeita de erros inatos da imunidade (IEIs), os testes genéticos podem facilitar diagnósticos e tratamentos individualizados e eficazes. No entanto, também podem adicionar uma camada de complexidade. Em vez de respostas simples, os pacientes podem ser informados sobre variantes genéticas de significado incerto (VUS) — alterações no DNA que os cientistas conseguem detectar, mas que, no momento, carecem de evidências suficientes para classificá-las como prejudiciais ou inofensivas.

Um novo artigo de pesquisadores da Escola de Medicina de Yale (YSM), publicado na Clinical Immunology, reformula essas descobertas, sugerindo que o VUS pode oferecer insights clínicos importantes que merecem mais atenção.

De acordo com a autora sênior do estudo, Junghee Jenny Shin, MD, PhD , professora assistente de medicina (reumatologia, alergia e imunologia) na YSM e diretora do Programa de Imunodeficiência Primária da Universidade de Yale, cerca de 80% dos pacientes submetidos a testes genéticos para IEIs obtêm um exame de imagem visual (VUS), um resultado que pode ser frustrante para os pacientes. Indivíduos com IEIs nascem com o sistema imunológico comprometido ou desregulado, frequentemente sofrendo de infecções recorrentes ou graves, doenças autoimunes, condições autoinflamatórias, certos tipos de câncer e outras complicações.

“As diretrizes tradicionais dizem que não se deve tratar pacientes com base em uma VUS, então, na maioria das vezes, deixamos esses achados de lado”, diz Shin. “No entanto, frequentemente notamos que essas variantes parecem se alinhar ao quadro clínico dos pacientes. Começamos a nos perguntar se haveria uma maneira melhor de classificá-las que pudesse ser mais útil para médicos e pacientes.”

Para o estudo, a primeira autora e residente do hospital YSM, Samantha Novotny, MD , coletou e organizou informações de pacientes em um banco de dados REDCap, com foco em indivíduos com suspeita de IEI e capturando seus perfis genéticos, imunológicos e clínicos. Os pesquisadores identificaram mais de 200 VUS em pacientes com suspeita de IEI a partir desse banco de dados e os organizaram em grupos com base na função genética.

Eles descobriram que esses grupos se correlacionavam com características clínicas específicas dos pacientes, reforçando a ideia de que os VUS podem ter padrões significativos em vez de serem achados incidentais. As associações mais fortes surgiram nos grupos VUS ligados ao sistema imunológico adaptativo — aqueles que envolvem células B, que ajudam a produzir anticorpos, e células T, que ajudam a regular e direcionar as respostas imunológicas.

“VUS no grupo de células B apareceu com mais frequência em pacientes com infecções respiratórias recorrentes e naqueles que precisavam de tratamentos como terapia de reposição de anticorpos (imunoglobulina G)”, diz Shin. “No grupo de células T, observamos mais evidências de respostas imunes hiperativas e problemas autoimunes, o que se alinha com o que sabemos sobre a biologia das células T.”

Segundo Shin, este é o primeiro estudo a agrupar VUS em pacientes com IEI e buscar suas associações com características clínicas. Em contraste, a maioria dos estudos anteriores nessa área se concentrou em experimentos funcionais, nos quais um gene candidato é editado diretamente em laboratório para compreender o efeito de uma variante específica.

Notavelmente, este estudo reuniu uma equipe ampla do YSM, refletindo um esforço compartilhado para fornecer respostas aos pacientes com IEIs. "Este foi realmente um esforço coletivo, com estagiários e professores de todo o departamento trabalhando juntos", diz Shin. "Ao colaborar entre disciplinas, especialmente entre os membros da equipe clínica de alergia e imunologia, conseguimos transformar perguntas da clínica em insights que nos aproximam da compreensão dos nossos pacientes."

Outros autores do estudo de Yale incluem Noelle Yoo, Jiaye Chen, Michael Granoth, Anita Kohli-Pamnani , Florence Ida Hsu , Mario Rodenas , Ryan Steele , Kelsey Kaman , Gary Soffer , Christina Price , John Kuster , Insoo Kang e Lais Osmani .