As células cancerígenas têm um objetivo implacável: crescer e se dividir. Enquanto a maioria permanece unida dentro do tumor original, algumas células invasoras se separam e atravessam para órgãos distantes. Lá, elas podem permanecer dormentes — indetectáveis e sem se dividir — por anos, como minas terrestres esperando para explodir.

Essa migração de células cancerígenas, chamada metástase, é especialmente comum no câncer de mama. Para muitos pacientes, a doença pode retornar meses — ou até décadas — após o tratamento inicial, desta vez em um órgão totalmente diferente.

Robert Weinberg, Professor Daniel K. Ludwig de Pesquisa do Câncer no MIT e membro fundador do Instituto Whitehead de Pesquisa Biomédica, passou décadas desvendando a complexa biologia da metástase e realizando pesquisas que poderiam melhorar as taxas de sobrevivência entre pacientes com câncer de mama metastático — ou prevenir a metástase completamente.

Em seu estudo mais recente, Weinberg, o pós-doutorado Jingwei Zhang e colegas fazem uma pergunta crucial: o que faz com que essas células cancerígenas dormentes entrem em um frenesi de crescimento e divisão? As descobertas do grupo, publicadas em 1º de setembro na revista The Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), apontam para um culpado específico.

Eles descobriram que esse despertar de células cancerígenas adormecidas não é um processo espontâneo. Em vez disso, o chamado para despertar vem do tecido inflamado que envolve as células. Um gatilho para essa inflamação é a bleomicina, um medicamento quimioterápico comum que pode causar cicatrizes e espessamento do tecido pulmonar.

"A inflamação desperta as células cancerígenas adormecidas", diz Weinberg. "Uma vez despertadas, elas começam a se multiplicar novamente, semeando novos tumores fatais no corpo."

Há muito que os cientistas ainda não sabem sobre metástase, mas uma coisa é clara: as células cancerígenas precisam passar por uma longa e árdua jornada para alcançá-la. O primeiro passo é se separar de suas vizinhas dentro do tumor original.

Normalmente, as células se unem umas às outras usando proteínas de superfície que agem como "velcro" molecular, mas algumas células cancerígenas podem adquirir alterações genéticas que interrompem a produção dessas proteínas e as tornam mais móveis e invasivas, permitindo que se desprendam do tumor original. 

Uma vez descoladas, elas podem penetrar nos vasos sanguíneos e canais linfáticos, que agem como rodovias para órgãos distantes.

Embora a maioria das células cancerígenas morra em algum momento dessa jornada, algumas persistem. Essas células saem da corrente sanguínea e invadem diferentes tecidos — pulmões, fígado, ossos e até mesmo o cérebro — para dar origem a novos tumores, muitas vezes mais agressivos.

Estabelecer-se em um novo tecido acarreta mudanças no ambiente — o “microambiente tumoral” — ao qual as células cancerígenas podem não se adaptar bem. Essas células enfrentam ameaças constantes, incluindo a detecção e o ataque do sistema imunológico. 

Para sobreviver, elas frequentemente entram em um estado protetor de dormência que interrompe o crescimento e a divisão. Esse estado de dormência também as torna resistentes aos tratamentos convencionais contra o câncer, que frequentemente têm como alvo células que se dividem rapidamente.

Para investigar o que torna essa dormência reversível meses ou anos depois, pesquisadores do Laboratório Weinberg injetaram células de câncer de mama humano em camundongos. Essas células cancerígenas foram modificadas para produzir uma proteína fluorescente, permitindo que os cientistas rastreassem seu comportamento no corpo.

O grupo então se concentrou nas células cancerígenas que haviam se alojado no tecido pulmonar. Ao examiná-las em busca de proteínas específicas — Ki67, ITGB4 e p63 — que atuam como marcadores da atividade e do estado celular, os pesquisadores conseguiram confirmar que essas células estavam em um estado dormente, sem divisão.

Trabalhos anteriores do Laboratório Weinberg haviam demonstrado que a inflamação no tecido do órgão pode fazer com que células dormentes do câncer de mama comecem a crescer novamente. Neste estudo, a equipe testou a bleomicina — um medicamento quimioterápico conhecido por causar inflamação pulmonar — que pode ser administrado a pacientes após a cirurgia para reduzir o risco de recorrência do câncer.

Os pesquisadores descobriram que a inflamação pulmonar causada pela bleomicina foi suficiente para desencadear o crescimento de grandes colônias de câncer de pulmão em camundongos tratados — e para mudar o caráter dessas células, antes dormentes, para aquelas mais invasivas e móveis.

Com foco no microambiente tumoral, a equipe identificou um tipo de célula imune, chamada macrófago M2, como impulsionadora desse processo. Esses macrófagos liberam moléculas chamadas ligantes do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), que se ligam a receptores na superfície das células cancerígenas dormentes. Isso ativa uma cascata de sinais que estimulam as células cancerígenas dormentes a se multiplicarem rapidamente. 

Mas a sinalização do EGFR é apenas a faísca inicial que acende o fogo. "Descobrimos que, uma vez despertadas, as células cancerígenas dormentes retêm o que chamamos de 'memória do despertar'", diz Zhang. "Elas não precisam mais de sinais inflamatórios contínuos do microambiente para permanecerem ativas [crescendo e se multiplicando] — elas se lembram do estado desperto."

Embora os sinais relacionados à inflamação sejam necessários para despertar as células cancerígenas dormentes, a quantidade exata de sinalização necessária permanece incerta. "Esse aspecto da biologia do câncer é particularmente desafiador, porque múltiplos sinais contribuem para a mudança de estado nessas células dormentes", diz Zhang.

A equipe já identificou um fator-chave no processo de despertar, mas compreender o conjunto completo de sinais e como cada um contribui é muito mais complexo — uma questão que eles continuam investigando em seu novo trabalho. 

Estudar essas mudanças cruciais na vida das células cancerígenas — como sua transição da dormência para o crescimento ativo — aprofundará nossa compreensão científica da metástase e, como esperam os pesquisadores do Laboratório Weinberg, levará a tratamentos mais eficazes para pacientes com cânceres metastáticos.