Para pacientes com doença inflamatória intestinal, os antibióticos podem ser uma faca de dois gumes. Os medicamentos de amplo espectro frequentemente prescritos para crises intestinais podem matar micróbios benéficos, além dos nocivos, às vezes agravando os sintomas com o tempo. Ao combater a inflamação intestinal, nem sempre é bom usar uma marreta para combater uma briga de facas.

Pesquisadores do Laboratório de Ciência da Computação e Inteligência Artificial (CSAIL) do MIT e da Universidade McMaster identificaram um novo composto que adota uma abordagem mais direcionada. A molécula, chamada enterolina, suprime um grupo de bactérias associadas aos surtos da doença de Crohn, deixando o restante do microbioma praticamente intacto. Usando um modelo de IA generativa, a equipe mapeou o funcionamento do composto, um processo que normalmente leva anos, mas que foi acelerado aqui para apenas alguns meses.

“Esta descoberta aponta para um desafio central no desenvolvimento de antibióticos”, afirma Jon Stokes, autor sênior de um novo artigo sobre o trabalho , professor assistente de bioquímica e ciências biomédicas na McMaster e pesquisador afiliado da Clínica Abdul Latif Jameel de Aprendizado de Máquina em Saúde do MIT. “O problema não é encontrar moléculas que matem bactérias em uma placa — já conseguimos fazer isso há muito tempo. Um grande obstáculo é descobrir o que essas moléculas realmente fazem dentro das bactérias. Sem esse conhecimento detalhado, não é possível desenvolver esses antibióticos em estágio inicial em terapias seguras e eficazes para os pacientes.”

A enterolina representa um avanço em direção aos antibióticos de precisão: tratamentos projetados para eliminar apenas as bactérias que causam problemas. Em modelos murinos com inflamação semelhante à da doença de Crohn, o medicamento se concentrou na  Escherichia coli , uma bactéria presente no intestino que pode agravar as crises, deixando a maioria dos outros microrganismos residentes intactos. Camundongos que receberam enterolina se recuperaram mais rapidamente e mantiveram um microbioma mais saudável do que aqueles tratados com vancomicina, um antibiótico comum.

Determinar o mecanismo de ação de um fármaco, o alvo molecular ao qual ele se liga dentro das células bacterianas, normalmente requer anos de experimentos meticulosos. O laboratório de Stokes descobriu a enterolina usando uma abordagem de triagem de alto rendimento, mas determinar seu alvo teria sido o gargalo. Nesse caso, a equipe recorreu ao  DiffDock , um modelo de IA generativa desenvolvido no CSAIL pela doutoranda do MIT Gabriele Corso e pela professora do MIT Regina Barzilay.

O DiffDock foi projetado para prever como pequenas moléculas se encaixam nos compartimentos de ligação de proteínas, um problema notoriamente complexo em biologia estrutural. Algoritmos tradicionais de docking buscam possíveis orientações usando regras de pontuação, frequentemente produzindo resultados com ruído. O DiffDock, por outro lado, enquadra o docking como um problema de raciocínio probabilístico: um modelo de difusão refina iterativamente as suposições até convergir para o modo de ligação mais provável.

“Em apenas alguns minutos, o modelo previu que a enterolina se liga a um complexo proteico chamado LolCDE, essencial para o transporte de lipoproteínas em certas bactérias”, diz Barzilay, que também colidera a Clínica Jameel. “Essa foi uma pista muito concreta — uma que poderia orientar experimentos, em vez de substituí-los.”

O grupo de Stokes então testou essa previsão. Usando as previsões do DiffDock como um GPS experimental, eles primeiro desenvolveram mutantes de  E. coli resistentes à enterolina em laboratório, o que revelou que alterações no DNA do mutante mapeavam o lolCDE, precisamente onde o DiffDock havia previsto a ligação da enterolina. Eles também realizaram sequenciamento de RNA para verificar quais genes bacterianos eram ativados ou desativados quando expostos ao fármaco, além de usar CRISPR para inibir seletivamente a expressão do alvo esperado. Todos esses experimentos de laboratório revelaram interrupções em vias ligadas ao transporte de lipoproteínas, exatamente o que o DiffDock havia previsto.

Para Barzilay, o projeto destaca uma mudança na forma como a IA é usada nas ciências biológicas. "Grande parte do uso da IA na descoberta de medicamentos tem sido na busca pelo espaço químico, identificando novas moléculas que possam estar ativas", diz ela. "O que estamos mostrando aqui é que a IA também pode fornecer explicações mecanicistas, que são cruciais para mover uma molécula ao longo do processo de desenvolvimento."

Essa distinção é importante porque os estudos de mecanismo de ação costumam ser uma etapa importante e limitante no desenvolvimento de medicamentos. As abordagens tradicionais podem levar de 18 meses a dois anos, ou mais, e custar milhões de dólares. Neste caso, a equipe MIT-McMaster reduziu o prazo para cerca de seis meses, por uma fração do custo.

A enterolina ainda está em estágios iniciais de desenvolvimento, mas a tradução já está em andamento. A empresa spin-off de Stokes, a Stoked Bio, licenciou o composto e está otimizando suas propriedades para potencial uso humano. Os trabalhos iniciais também estão explorando derivados da molécula contra outros patógenos resistentes, como  a Klebsiella pneumoniae . Se tudo correr bem, os ensaios clínicos poderão começar nos próximos anos.

Os pesquisadores também veem implicações mais amplas. Antibióticos de espectro estreito são procurados há muito tempo como uma forma de tratar infecções sem danos colaterais ao microbioma, mas têm sido difíceis de descobrir e validar. Ferramentas de IA como o DiffDock podem tornar esse processo mais prático, possibilitando rapidamente uma nova geração de antimicrobianos direcionados.

Para pacientes com doença de Crohn e outras doenças inflamatórias intestinais, a perspectiva de um medicamento que reduza os sintomas sem desestabilizar o microbioma pode significar uma melhora significativa na qualidade de vida. E, em um contexto mais amplo, antibióticos de precisão podem ajudar a combater a crescente ameaça da resistência antimicrobiana.

“O que me entusiasma não é apenas este composto, mas a ideia de que podemos começar a pensar na elucidação do mecanismo de ação como algo que podemos fazer mais rapidamente, com a combinação certa de IA, intuição humana e experimentos de laboratório”, diz Stokes. “Isso tem o potencial de mudar a forma como abordamos a descoberta de medicamentos para muitas doenças, não apenas a doença de Crohn.”

“Um dos maiores desafios para a nossa saúde é o aumento de bactérias resistentes a antimicrobianos que escapam até mesmo aos nossos melhores antibióticos”, acrescenta Yves Brun, professor da Universidade de Montreal e distinto professor emérito da Universidade de Indiana em Bloomington, que não esteve envolvido no artigo. “A IA está se tornando uma ferramenta importante em nossa luta contra essas bactérias. Este estudo usa uma combinação poderosa e elegante de métodos de IA para determinar o mecanismo de ação de um novo candidato a antibiótico, um passo importante em seu potencial desenvolvimento como terapêutico.”

Corso, Barzilay e Stokes escreveram o artigo com os pesquisadores da McMaster Denise B. Catacutan, Vian Tran, Jeremie Alexander, Yeganeh Yousefi, Megan Tu, Stewart McLellan e Dominique Tertigas, e os professores Jakob Magolan, Michael Surette, Eric Brown e Brian Coombes. Sua pesquisa foi apoiada, em parte, pela Weston Family Foundation; pelo David Braley Centre for Antibiotic Discovery; pelos Canadian Institutes of Health Research; pelo Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada; M. e M. Heersink; Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde; Prêmio de Bolsa de Pós-Graduação de Ontário; a Clínica Jameel; e o programa de Descoberta de Contramedidas Médicas Contra Ameaças Novas e Emergentes da Agência de Redução de Ameaças de Defesa dos EUA.

Os pesquisadores publicaram dados de sequenciamento em repositórios públicos e divulgaram o código DiffDock-L abertamente no GitHub.