Uma das armas mais recentes que os cientistas desenvolveram contra o câncer é um tipo de célula imune modificada conhecida como células CAR-NK (natural killer). Semelhante às células CAR-T, essas células podem ser programadas para atacar células cancerígenas.

Pesquisadores do MIT e da Escola Médica de Harvard descobriram uma nova maneira de projetar células CAR-NK que as torna muito menos propensas a serem rejeitadas pelo sistema imunológico do paciente, o que é uma desvantagem comum desse tipo de tratamento.

O novo avanço também pode facilitar o desenvolvimento de células CAR-NK prontas para uso, que podem ser administradas aos pacientes assim que forem diagnosticados. As abordagens tradicionais para a engenharia de células CAR-NK ou CAR-T geralmente levam várias semanas.

"Isso nos permite realizar a engenharia de células CAR-NK em uma única etapa, evitando a rejeição por células T do hospedeiro e outras células imunes. Além disso, elas matam as células cancerígenas com mais eficiência e são mais seguras", afirma Jianzhu Chen, professor de biologia do MIT, membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer e um dos autores principais do estudo.

Em um estudo com camundongos com sistemas imunológicos humanizados, os pesquisadores mostraram que essas células CAR-NK podiam destruir a maioria das células cancerígenas enquanto escapavam do sistema imunológico do hospedeiro.

Rizwan Romee, professor associado de medicina na Escola Médica de Harvard e no Instituto de Câncer Dana-Farber, também é autor sênior do artigo , publicado hoje na Nature Communications . O autor principal do artigo é Fuguo Liu, pós-doutorando no Instituto Koch e pesquisador do Dana-Farber.

As células NK são uma parte essencial das defesas imunológicas naturais do corpo, e sua principal responsabilidade é localizar e destruir células cancerígenas e células infectadas por vírus. Uma de suas estratégias de destruição celular, também utilizada pelas células T, é um processo chamado degranulação. Por meio desse processo, as células imunológicas liberam uma proteína chamada perforina, que pode perfurar outra célula e induzir a morte celular.

Para criar células CAR-NK para tratar pacientes com câncer, os médicos primeiro coletam uma amostra de sangue do paciente. As células NK são isoladas da amostra e modificadas para expressar uma proteína chamada receptor de antígeno quimérico (CAR), que pode ser projetada para atingir proteínas específicas encontradas nas células cancerígenas.

Em seguida, as células passam várias semanas proliferando até que haja células suficientes para serem transfundidas de volta ao paciente. Uma abordagem semelhante também é usada para criar células CAR-T. Diversas terapias com células CAR-T foram aprovadas para tratar cânceres do sangue, como linfoma e leucemia, mas os tratamentos com células CAR-NK ainda estão em ensaios clínicos.

Como leva muito tempo para cultivar uma população de células modificadas que podem ser infundidas no paciente, e essas células podem não ser tão viáveis quanto as células provenientes de uma pessoa saudável, os pesquisadores estão explorando uma abordagem alternativa: usar células NK de um doador saudável.

Essas células poderiam ser cultivadas em grandes quantidades e estariam prontas sempre que necessário. No entanto, a desvantagem dessas células é que o sistema imunológico do receptor pode considerá-las estranhas e atacá-las antes que elas comecem a matar as células cancerígenas.

No novo estudo, a equipe do MIT se propôs a encontrar uma maneira de ajudar as células NK a se "esconderem" do sistema imunológico do paciente. Por meio de estudos de interações entre células imunes, eles demonstraram que as células NK poderiam escapar de uma resposta das células T do hospedeiro se não carregassem proteínas de superfície chamadas proteínas HLA de classe 1. Essas proteínas, geralmente expressas na superfície das células NK, podem desencadear o ataque das células T se o sistema imunológico não as reconhecer como "próprias".

Para tirar proveito disso, os pesquisadores modificaram as células para expressar uma sequência de siRNA (RNA de interferência curto) que interfere nos genes do HLA classe 1. Eles também introduziram o gene CAR, bem como o gene para PD-L1 ou HLA-E de cadeia simples (SCE). PD-L1 e SCE são proteínas que tornam as células NK mais eficazes, ativando genes envolvidos na destruição de células cancerígenas.

Todos esses genes podem ser transportados em um único pedaço de DNA, conhecido como construção, simplificando a transformação de células NK do doador em células CAR-NK imunoevasivas. Os pesquisadores usaram essa construção para criar células CAR-NK direcionadas a uma proteína chamada CD-19, frequentemente encontrada em células B cancerígenas em pacientes com linfoma.

Os pesquisadores testaram essas células CAR-NK em camundongos com sistema imunológico semelhante ao humano. Esses camundongos também foram injetados com células de linfoma.

Camundongos que receberam células CAR-NK com a nova construção mantiveram a população de células NK por pelo menos três semanas, e as células NK foram capazes de praticamente eliminar o câncer nesses camundongos. Em camundongos que receberam células NK sem modificações genéticas ou células NK apenas com o gene CAR, as células imunes do hospedeiro atacaram as células NK do doador. Nesses camundongos, as células NK morreram em duas semanas e o câncer se espalhou sem controle.

Os pesquisadores também descobriram que essas células CAR-NK modificadas tinham muito menos probabilidade de induzir a síndrome de liberação de citocinas — um efeito colateral comum dos tratamentos de imunoterapia, que pode causar complicações fatais.

Devido ao perfil de segurança potencialmente melhor das células CAR-NK, Chen prevê que elas possam eventualmente ser usadas no lugar das células CAR-T. Para quaisquer células CAR-NK que estejam em desenvolvimento para combater o linfoma ou outros tipos de câncer, deve ser possível adaptá-las adicionando a construção desenvolvida neste estudo, afirma ele.

Os pesquisadores agora esperam realizar um ensaio clínico com essa abordagem, em colaboração com colegas da Dana-Farber. Eles também estão trabalhando com uma empresa de biotecnologia local para testar células CAR-NK para tratar lúpus, uma doença autoimune que faz com que o sistema imunológico ataque tecidos e órgãos saudáveis.

A pesquisa foi financiada, em parte, pela Skyline Therapeutics, pelo Koch Institute Frontier Research Program, por meio do Kathy and Curt Marble Cancer Research Fund e do Elisa Rah (2004, 2006) Memorial Fund, pela Claudia Adams Barr Foundation e pelo Koch Institute Support (core) Grant do National Cancer Institute.