A descoberta, relatada hoje na Neuron, é um passo significativo para a compreensão dos mecanismos complexos que impulsionam a doença e fornece um novo caminho promissor para a pesquisa de terapias mais eficazes para essa condição debilitante.

A EM é uma doença crônica na qual o sistema imunológico ataca erroneamente o cérebro e a medula espinhal, interrompendo a comunicação entre o cérebro e o corpo. Embora muitos indivíduos apresentem inicialmente recaídas e remissões, uma proporção significativa transita para a EM progressiva, uma fase marcada por um declínio constante da função neurológica com opções limitadas de tratamento.

Para modelar o que está acontecendo na doença, pesquisadores da Universidade de Cambridge, no Reino Unido, e do Instituto Nacional do Envelhecimento, nos EUA, coletaram células da pele de pacientes com EM progressiva e as reprogramaram em células-tronco neurais induzidas (iNSCs), um tipo imaturo de célula capaz de se dividir e se diferenciar em vários tipos de células cerebrais.

Utilizando essa abordagem de "doença em placa", a equipe observou que um subconjunto das células cerebrais cultivadas estava, de alguma forma, retornando a um estágio anterior de desenvolvimento, transformando-se em um tipo celular incomum conhecido como células gliais radiais semelhantes (RG-like). Notavelmente, essas células eram altamente específicas e apareciam aproximadamente seis vezes mais frequentemente em linhagens iNSC derivadas de indivíduos com EM progressiva em comparação com os controles. Como resultado, foram designadas como células RG-like associadas à doença (DARGs).

Esses DARGs apresentam características próprias da glia radial — células especializadas que funcionam como andaimes durante o desenvolvimento cerebral e possuem a capacidade de se diferenciar em vários tipos de células neurais. Essencialmente, funcionam tanto como suporte estrutural quanto como blocos de construção fundamentais, tornando-os essenciais para o desenvolvimento adequado do cérebro. Inesperadamente, os DARGs não apenas retornam ao estado "infantil", como também apresentam características marcantes do envelhecimento prematuro, ou senescência.

Esses DARGs recém-identificados possuem um perfil epigenético distinto — padrões de modificações químicas que regulam a atividade genética — embora os fatores que influenciam esse panorama epigenético permaneçam obscuros. Essas modificações contribuem para uma resposta exagerada aos interferons, os "sinais de alarme" do sistema imunológico, o que pode ajudar a explicar os altos níveis de inflamação observados na EM.

O professor Stefano Pluchino, do Departamento de Neurociências Clínicas da Universidade de Cambridge, coautor sênior, afirmou: "A EM progressiva é uma doença verdadeiramente devastadora, e tratamentos eficazes ainda são incertos. Nossa pesquisa revelou um mecanismo celular até então pouco compreendido que parece central para a inflamação crônica e a neurodegeneração que impulsionam a fase progressiva da doença.

“Basicamente, o que descobrimos são células gliais que não apenas apresentam mau funcionamento – elas disseminam ativamente os danos. Elas liberam sinais inflamatórios que levam as células cerebrais próximas a envelhecer prematuramente, alimentando um ambiente tóxico que acelera a neurodegeneração.”

A equipe validou suas descobertas por meio de referências cruzadas com dados humanos de indivíduos com EM progressiva. Ao analisar padrões de expressão gênica em nível unicelular — incluindo novos dados que exploram o contexto espacial do RNA no tecido cerebral pós-morte —, eles confirmaram que os DARGs estão localizados especificamente em lesões cronicamente ativas, as regiões do cérebro que sofrem os danos mais significativos. Importante ressaltar que os DARGs foram encontrados próximos a células imunes inflamatórias, reforçando seu papel na orquestração do ambiente inflamatório prejudicial característico da EM progressiva.

Ao isolar e estudar essas células causadoras de doenças in vitro, os pesquisadores pretendem explorar suas complexas interações com outros tipos de células cerebrais, como neurônios e células imunológicas. Essa abordagem ajudará a explicar a interação celular que contribui para a progressão da doença na EM progressiva, fornecendo insights mais aprofundados sobre os mecanismos patogênicos subjacentes.

A Dra. Alexandra Nicaise, coautora principal do estudo do Departamento de Neurociências Clínicas de Cambridge, acrescentou: "Estamos agora trabalhando para explorar a maquinaria molecular por trás dos DARGs e testar possíveis tratamentos. Nosso objetivo é desenvolver terapias que corrijam a disfunção dos DARGs ou a eliminem completamente.

“Se tivermos sucesso, isso poderá levar às primeiras terapias verdadeiramente modificadoras da doença para EM progressiva, oferecendo esperança a milhares de pessoas que vivem com essa condição debilitante.”

Até o momento, os DARGs só foram observados em algumas doenças, como glioblastoma e cavernomas cerebrais, aglomerados de vasos sanguíneos anormais. No entanto, isso pode ocorrer porque os cientistas até agora não tinham as ferramentas necessárias para encontrá-los. O professor Pluchino e seus colegas acreditam que sua abordagem provavelmente revelará que os DARGs desempenham um papel importante em outras formas de neurodegeneração.

Este trabalho recebeu financiamento do Medical Research Council, do Wellcome Trust, da National MS Society, da FISM - Fondazione Italiana Sclerosi Multipla, do European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), do National Institute on Aging, do UK Dementia Research Institute, do Austrian Science Fund FWF, do UK MS Society Centre of Excellence, do Bascule Charitable Trust e da Ferblanc Foundation, com apoio do National Institute for Health and Care Research Cambridge Biomedical Research Centre.