As funções do sistema nervoso, do movimento à percepção e à cognição, dependem das zonas ativas das conexões dos circuitos neurais, ou "sinapses", que enviam a quantidade certa de seus sinais químicos nos momentos certos. Ao monitorar como as zonas sinápticas ativas se formam e amadurecem em moscas-das-frutas, pesquisadores do Instituto Picower para Aprendizagem e Memória do MIT revelaram um modelo fundamental de como a atividade neural durante o desenvolvimento constrói conexões que funcionam corretamente.

Entender como isso acontece é importante, não apenas para o avanço do conhecimento fundamental sobre o desenvolvimento dos sistemas nervosos, mas também porque muitos distúrbios, como epilepsia, autismo ou deficiência intelectual, podem surgir de aberrações na transmissão sináptica, afirma o autor sênior Troy Littleton , Professor Menicon do Instituto Picower e do Departamento de Biologia do MIT. As novas descobertas, financiadas em parte por uma bolsa de 2021 do Instituto Nacional de Saúde (NIH ), fornecem insights sobre como as zonas ativas desenvolvem a capacidade de enviar neurotransmissores através das sinapses para seus alvos no circuito. Não é instantâneo nem predestinado, mostra o estudo. Pode levar dias para amadurecer completamente, e isso é regulado pela atividade neural.

Se os cientistas conseguirem entender completamente o processo, diz Littleton, eles poderão desenvolver estratégias moleculares para intervir e ajustar a transmissão sináptica quando ela estiver ocorrendo em excesso ou em quantidade insuficiente em uma doença.

“Gostaríamos de ter alavancas para acionar e tornar as sinapses mais fortes ou mais fracas, isso é certo”, diz Littleton. “Portanto, conhecer toda a gama de alavancas que podemos acionar para potencialmente alterar a produção seria empolgante.”

A cientista pesquisadora do Laboratório Littleton, Yuliya Akbergenova, liderou o estudo publicado em 14 de outubro no Journal of Neuroscience .

No estudo, os pesquisadores examinaram os neurônios que enviam o neurotransmissor glutamato através das sinapses para controlar os músculos das larvas da mosca. Para estudar como as zonas ativas nos animais amadureciam, os cientistas precisavam monitorar a idade deles. Isso não era possível antes, mas Akbergenova superou a barreira ao projetar habilmente a proteína fluorescente mMaple, que muda seu brilho de verde para vermelho quando exposta a 15 segundos de luz ultravioleta, transformando-a em um componente dos receptores de glutamato no lado receptor da sinapse. Então, sempre que quisesse, ela poderia emitir luz e todas as sinapses já formadas antes desse período brilhariam em vermelho, e quaisquer novas que se formassem posteriormente brilhariam em verde.

Com a capacidade de rastrear o aniversário de cada zona ativa, os autores puderam documentar como as zonas ativas desenvolveram sua capacidade de aumentar a produção ao longo dos dias após o nascimento. Os pesquisadores observaram a construção das sinapses ao longo de muitas horas, marcando cada um dos oito tipos de proteínas que compõem uma zona ativa. No início, as zonas ativas não conseguiam transmitir nada. Então, à medida que algumas proteínas iniciais essenciais se acumulavam, elas conseguiam enviar glutamato espontaneamente, mas não se evocadas por estimulação elétrica do neurônio hospedeiro (simulando como esse neurônio poderia ser sinalizado naturalmente em um circuito). Somente após a chegada de várias outras proteínas, as zonas ativas adquiriram a estrutura madura para que os íons de cálcio desencadeassem a fusão das vesículas de glutamato à membrana celular para a liberação evocada através da sinapse.

É claro que a construção não dura para sempre. Em algum momento, a larva da mosca para de construir uma sinapse e, em seguida, constrói novas mais adiante, à medida que o axônio neuronal se expande para acompanhar o crescimento dos músculos. Os pesquisadores se perguntaram se a atividade neural desempenhava um papel no processo de finalizar uma zona ativa e prosseguir para a construção da próxima.

Para descobrir, eles empregaram duas intervenções diferentes para bloquear a liberação de glutamato por zonas ativas, impedindo assim a atividade sináptica. Notavelmente, um dos métodos escolhidos foi o bloqueio da ação de uma proteína chamada Sinaptotagmina 1. Isso é importante porque mutações que interrompem a atividade da proteína em humanos estão associadas a deficiência intelectual grave e autismo. Além disso, os pesquisadores adaptaram as intervenções de bloqueio de atividade a apenas um neurônio em cada larva, pois bloquear a atividade em todos os neurônios teria sido letal.

Nos neurônios onde os pesquisadores bloquearam a atividade, eles observaram duas consequências: os neurônios pararam de construir novas zonas ativas e, em vez disso, continuaram a tornar as zonas ativas existentes cada vez maiores. Era como se o neurônio percebesse que a zona ativa não estava liberando glutamato e tentasse fazê-la funcionar, fornecendo-lhe mais material proteico para trabalhar. Esse esforço ocorreu às custas do início da construção de novas zonas ativas.

“Acho que o que ele está tentando fazer é compensar a perda de atividade”, diz Littleton.

Os testes indicaram que as zonas ativas aumentadas que os neurônios construíram na esperança de reiniciar a atividade estavam funcionais (ou estariam se os pesquisadores não as estivessem bloqueando artificialmente). Isso sugeriu que a maneira como o neurônio detectou que o glutamato não estava sendo liberado provavelmente era um sinal de feedback do lado muscular da sinapse. Para testar isso, os cientistas desativaram um componente do receptor de glutamato no músculo e, quando o fizeram, descobriram que os neurônios não aumentaram mais suas zonas ativas.

Littleton afirma que o laboratório já está investigando as novas questões levantadas pelas descobertas. Em particular: quais são as vias moleculares que iniciam a formação das sinapses e quais são os sinais que indicam a uma zona ativa que ela terminou de crescer? Encontrar essas respostas aproximará os pesquisadores da compreensão de como intervir quando as zonas sinápticas ativas não estão se desenvolvendo adequadamente.

Além de Littleton e Akbergenova, os outros autores do artigo são Jessica Matthias e Sofya Makeyeva.

Além dos Institutos Nacionais de Saúde, a Fundação Freedom Together forneceu financiamento para o estudo.