Os comprimidos são, de longe, a forma mais conveniente de tratamento do câncer, mas a maioria dos medicamentos orais para o câncer se dissolve rapidamente no estômago, liberando uma descarga química na corrente sanguínea de uma só vez. Isso pode causar efeitos colaterais. Também pode limitar a eficácia do medicamento, pois sua concentração no sangue pode ficar muito baixa após a descarga inicial.

Agora, a startup Enzian Pharmaceutics, fundada por Aron Blaesi, PhD '14, e pelo ex-pesquisador principal Nannaji Saka, ScD '74, está desenvolvendo um comprimido oral que libera medicamentos no fluido gástrico e no sangue de forma constante ao longo do tempo. Os comprimidos da empresa utilizam minúsculas fibras impressas em 3D que se transformam em uma substância gelatinosa quando expostas à água. Foi demonstrado que os comprimidos permanecem no estômago de animais por até um dia, degradando-se lentamente e liberando o medicamento em quantidades controladas.

A empresa está atualmente validando a capacidade de seus comprimidos de permanecerem no local em um pequeno número de voluntários humanos saudáveis. Em cerca de um ano, planeja começar a testar a capacidade da tecnologia de melhorar a eficácia e a segurança de medicamentos contra o câncer em pacientes.

“Muitos medicamentos contra o câncer administrados por via oral poderiam se beneficiar disso”, diz Blaesi, que fundou a empresa em 2016. “Atualmente, logo após alguém tomar um medicamento contra o câncer, sua concentração no sangue pode ser até 50 vezes maior do que quando a pessoa deveria tomar o próximo comprimido. Durante o pico, o medicamento vai para o coração, para o fígado, para o cérebro e pode causar muitos problemas, enquanto no final do intervalo de dosagem, a concentração no sangue pode estar muito baixa. Ao eliminar esse pico e aumentar o tempo de liberação do medicamento, poderíamos melhorar a eficácia dos tratamentos e mitigar certos efeitos colaterais.”

Quando Blaesi chegou ao MIT, sabia que queria que seu doutorado em engenharia mecânica formasse a base de uma empresa. No início, como parte do Centro de Manufatura Contínua Novartis-MIT, ele trabalhou na fabricação de comprimidos com uma máquina de moldagem por injeção que derretia e solidificava o material, em contraste com o processo tradicional de compactação de pó. Ele percebeu que a moldagem por injeção tornava os comprimidos muito menos porosos.

"Se você injetar um comprimido comum em um líquido ou no estômago, o líquido penetra nos poros e o dissolve rapidamente", explica Blaesi. "Isso não acontece quando se trata de um produto moldado por injeção. Foi então que o Dr. Saka, com quem eu me encontrava quase diariamente para discutir minha pesquisa, e eu começamos a perceber que a microestrutura é muito importante."

Os pesquisadores começaram a explorar como diferentes microestruturas de comprimidos alteravam a taxa de liberação dos medicamentos. Para maior precisão, eles migraram da moldagem por injeção para a impressão 3D.

Utilizando as oficinas mecânicas do MIT, Blaesi construiu uma impressora 3D e produziu microestruturas compactas que poderiam transportar os medicamentos. Ele se concentrou em estruturas fibrosas com espaço entre as fibras, pois elas permitiriam que o fluido gastrointestinal percolasse o comprimido e se dissolvesse rapidamente. Ele testou as estruturas em seu apartamento em Cambridge, Massachusetts, e nas instalações compartilhadas do MIT.

Blaesi então experimentou diferentes materiais transportadores e descobriu que quanto maior o peso molecular, mais tempo a pílula levaria para se dissolver, porque o material absorvia água e se expandia antes de se degradar.

“Inicialmente, pensei: 'Ah, não, o medicamento não está mais se dissolvendo rápido o suficiente'”, lembra Blaesi. “Depois, pensamos: 'Cada coisa tem seu lugar'. Isso poderia permanecer no estômago por mais tempo devido à expansão. Assim, o medicamento poderia ser liberado ao longo do tempo. Percebemos que isso não só melhoraria a fabricação, como também o produto.”

Em 2019, Blaesi e Saka publicaram o primeiro artigo sobre seus comprimidos fibrosos expansíveis para administração prolongada de medicamentos. O artigo recebeu uma recepção mista.

Blaesi voltou para a Suíça durante a pandemia de Covid-19 e realizou seus experimentos com animais lá.

“Os revisores estavam certos: o que tínhamos não funcionava”, diz Blaesi. “Mas ajustamos o design e mostramos que podíamos fazer o comprimido permanecer no estômago por mais tempo.”

No design final do comprimido de Enzian, pequenas fibras são dispostas em uma grade. Quando a água flui para os espaços entre as fibras, elas se expandem, formando uma substância gelatinosa forte que se erode lentamente no estômago, liberando o medicamento de forma constante. Em estudos com animais, a equipe de Enzian demonstrou que sua tecnologia permitiu que os comprimidos permanecessem no estômago por 12 a 24 horas antes de serem excretados com segurança.

A equipe logo descobriu que medicamentos contra o câncer seriam uma boa opção para sua tecnologia.

“Muitos medicamentos contra o câncer são solúveis apenas em soluções ácidas, portanto, só podem ser absorvidos enquanto o medicamento estiver no estômago”, explica Blaesi. “Mas, com o estômago vazio, o medicamento pode permanecer no estômago por apenas 30 ou 40 minutos. Com o estômago cheio, são algumas horas. E como o tempo para a administração do medicamento é curto, é necessário liberar uma dose alta imediatamente. Isso aumenta a concentração sanguínea e, se você administrar a cada 12 horas, a concentração diminui nas outras 10 horas.”

Em próximos testes em humanos, a Enzian planeja usar seus comprimidos para administrar um medicamento para câncer de próstata que, segundo Blaesi, atualmente é dosado em centenas de miligramas por dia. Ele espera reduzir para cerca de um décimo disso, com um efeito terapêutico melhor.

Enzian também acredita que sua tecnologia pode melhorar tratamentos para câncer de sangue, pele e mama.

“Isso poderia realmente ser usado para melhorar o tratamento de uma variedade de tipos de câncer”, diz Blaesi. “Acreditamos que esta seja uma forma mais eficiente e eficaz de administrar medicamentos.”

Maximizar a eficácia e minimizar os efeitos colaterais também é importante em ensaios clínicos, onde a superioridade de um novo medicamento sobre os tratamentos existentes deve ser demonstrada, e um único evento adverso pode encerrar seu desenvolvimento.

A próxima mudança para os pacientes é o ápice de mais de uma década de trabalho para Blaesi, que está confiante de que a Enzian pode cumprir sua promessa de melhorar os tratamentos.

“A oportunidade é enorme”, diz Blaesi. “Muitos medicamentos orais contra o câncer apresentam esse problema de administração. Ainda precisamos realizar os estudos de eficácia e segurança em pacientes, mas esperamos que isso seja um divisor de águas.”