A imunoterapia contra o câncer, que utiliza medicamentos que estimulam as células imunológicas do corpo a atacar tumores, é uma abordagem promissora para o tratamento de muitos tipos de câncer. No entanto, ela não funciona bem para alguns tumores, incluindo o câncer de ovário.

Para obter uma resposta mais eficaz, pesquisadores do MIT desenvolveram novas nanopartículas capazes de administrar uma molécula imunoestimulante chamada IL-12 diretamente em tumores ovarianos. Quando administrada juntamente com medicamentos de imunoterapia chamados inibidores de checkpoint, a IL-12 auxilia o sistema imunológico a atacar as células cancerígenas.

Ao estudar um modelo de câncer de ovário em camundongos, os pesquisadores demonstraram que esse tratamento combinado foi capaz de eliminar tumores metastáticos em mais de 80% dos animais. Quando os camundongos receberam posteriormente injeções de mais células cancerígenas, simulando a recorrência do tumor, suas células imunológicas reconheceram as proteínas tumorais e as eliminaram novamente.

“O que é realmente empolgante é que conseguimos administrar IL-12 diretamente no espaço tumoral. E, devido à forma como esse nanomaterial foi projetado para permitir que a IL-12 seja transportada na superfície das células cancerígenas, essencialmente enganamos o câncer, fazendo com que ele estimule as células imunológicas a se armarem contra ele”, afirma Paula Hammond, professora do Instituto MIT, vice-reitora de corpo docente do MIT e membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer.

Hammond e Darrell Irvine, professor de imunologia e microbiologia no Scripps Research Institute, são os autores principais do novo estudo, publicado hoje na Nature Materials . Ivan Pires, PhD '24, atualmente pós-doutorando no Brigham and Women's Hospital, é o autor principal do artigo.

A maioria dos tumores expressa e secreta proteínas que suprimem as células imunológicas, criando um microambiente no qual a resposta imune fica enfraquecida. Um dos principais agentes capazes de destruir as células tumorais são as células T, mas elas são marginalizadas ou bloqueadas pelas células cancerígenas e ficam incapazes de atacar o tumor. Os inibidores de checkpoint são um tratamento aprovado pelo FDA, desenvolvido para liberar esses freios do sistema imunológico, removendo as proteínas imunossupressoras para que as células T possam atacar as células tumorais.

Para alguns tipos de câncer, incluindo certos tipos de melanoma e câncer de pulmão, a remoção dos freios é suficiente para provocar o sistema imunológico a atacar as células cancerígenas. No entanto, os tumores ovarianos possuem muitas maneiras de suprimir o sistema imunológico, portanto, os inibidores de checkpoint, por si só, geralmente não são suficientes para desencadear uma resposta imune.

“O problema com o câncer de ovário é que ninguém está acelerando. Então, mesmo que você tire o pé do freio, nada acontece”, diz Pires.

A IL-12 oferece uma maneira de "acelerar", potencializando as células T e outras células imunológicas. No entanto, as altas doses de IL-12 necessárias para obter uma resposta forte podem produzir efeitos colaterais devido à inflamação generalizada, como sintomas semelhantes aos da gripe (febre, fadiga, problemas gastrointestinais, dores de cabeça e cansaço), bem como complicações mais graves, como toxicidade hepática e síndrome de liberação de citocinas — que podem ser tão graves a ponto de levar à morte.

Em um estudo de 2022, o laboratório de Hammond desenvolveu nanopartículas capazes de administrar IL-12 diretamente às células tumorais, permitindo a administração de doses maiores e evitando os efeitos colaterais observados quando o medicamento é injetado. No entanto, essas partículas tendiam a liberar toda a sua carga de uma só vez após atingirem o tumor, o que prejudicava sua capacidade de gerar uma forte resposta das células T.

No novo estudo, os pesquisadores modificaram as partículas para que a IL-12 fosse liberada de forma mais gradual, ao longo de cerca de uma semana. Eles conseguiram isso usando um ligante químico diferente para fixar a IL-12 às partículas.

As partículas são compostas por minúsculas gotículas de gordura conhecidas como lipossomas, com moléculas de IL-12 ligadas à superfície. Para este estudo, os pesquisadores utilizaram um ligante chamado maleimida para fixar a IL-12 aos lipossomas. Esse ligante é mais estável do que o utilizado na geração anterior de partículas, que era suscetível à clivagem por proteínas do organismo, levando à liberação prematura.

Para garantir que as partículas cheguem ao local correto, os pesquisadores as revestem com uma camada de um polímero chamado poli-L-glutamato (PLE), que as ajuda a atingir diretamente as células tumorais ovarianas. Uma vez que chegam aos tumores, as partículas se ligam à superfície das células cancerígenas, onde liberam gradualmente sua carga útil e ativam as células T próximas.

Em testes com camundongos, os pesquisadores demonstraram que as partículas contendo IL-12 conseguiam recrutar e estimular eficazmente as células T que atacam os tumores. Os modelos de câncer utilizados nesses estudos são metastáticos, portanto os tumores se desenvolveram não apenas nos ovários, mas em toda a cavidade peritoneal, incluindo a superfície dos intestinos, fígado, pâncreas e outros órgãos. Tumores puderam ser observados até mesmo no tecido pulmonar.

Primeiramente, os pesquisadores testaram as nanopartículas de IL-12 isoladamente e demonstraram que esse tratamento eliminou tumores em cerca de 30% dos camundongos. Eles também observaram um aumento significativo no número de células T que se acumularam no ambiente tumoral.

Em seguida, os pesquisadores administraram as partículas a camundongos juntamente com inibidores de checkpoint. Mais de 80% dos camundongos que receberam esse tratamento duplo foram curados. Isso ocorreu mesmo quando os pesquisadores utilizaram modelos de câncer de ovário altamente resistentes à imunoterapia ou aos medicamentos quimioterápicos normalmente usados para tratar esse tipo de câncer.

Pacientes com câncer de ovário geralmente são tratadas com cirurgia seguida de quimioterapia. Embora isso possa ser inicialmente eficaz, as células cancerígenas que permanecem após a cirurgia frequentemente conseguem se multiplicar e formar novos tumores. Estabelecer uma memória imunológica contra as proteínas tumorais poderia ajudar a prevenir esse tipo de recorrência.

Neste estudo, quando os pesquisadores injetaram células tumorais nos ratos curados cinco meses após o tratamento inicial, o sistema imunológico ainda era capaz de reconhecer e destruir as células.

“Não observamos as células cancerígenas conseguirem se desenvolver novamente no mesmo rato, o que significa que desenvolvemos uma memória imunológica nesses animais”, afirma Pires.

Os pesquisadores estão agora trabalhando com o Centro Deshpande de Inovação Tecnológica do MIT para criar uma empresa derivada que, esperam, possa desenvolver ainda mais a tecnologia de nanopartículas. Em um  estudo publicado no início deste ano, o laboratório de Hammond relatou uma nova abordagem de fabricação que deve permitir a produção em larga escala desse tipo de nanopartícula.

A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), pelo Centro Marble de Nanomedicina, pelo Centro Deshpande de Inovação Tecnológica, pelo Instituto Ragon do MGH, MIT e Harvard, e pela Subvenção de Apoio (núcleo) do Instituto Koch, do Instituto Nacional do Câncer.