Ao estimular as células cancerígenas a produzirem uma molécula que ativa uma via de sinalização em células imunológicas próximas, pesquisadores do MIT descobriram uma maneira de forçar os tumores a desencadearem sua própria destruição.

A ativação dessa via de sinalização, conhecida como via cGAS-STING, apresentou resultados ainda melhores quando combinada com medicamentos de imunoterapia já existentes, conhecidos como inibidores de checkpoint, em um estudo com camundongos. Esse tratamento duplo conseguiu controlar o crescimento tumoral com sucesso.

Os pesquisadores ativaram a via cGAS-STING em células imunológicas usando RNA mensageiro administrado às células cancerígenas. Essa abordagem pode evitar os efeitos colaterais da administração de grandes doses de um ativador de STING e aproveita um processo natural do organismo. Isso poderia facilitar o desenvolvimento de um tratamento para uso em pacientes, afirmam os pesquisadores.

“Nossa abordagem aproveita o próprio mecanismo do tumor para produzir moléculas imunoestimulantes, criando uma poderosa resposta antitumoral”, diz Natalie Artzi, cientista pesquisadora principal do Instituto de Engenharia Médica e Ciência do MIT, professora associada de medicina na Escola Médica de Harvard, membro do corpo docente do Instituto Wyss de Engenharia Bioinspirada em Harvard e autora sênior do estudo.

“Ao aumentarmos os níveis de cGAS dentro das células cancerígenas, podemos melhorar a eficiência da administração — em comparação com o direcionamento às células imunes mais escassas no microambiente tumoral — e estimular a produção natural de cGAMP, que então ativa as células imunes localmente”, afirma ela. “Essa estratégia não só fortalece a imunidade antitumoral, como também reduz a toxicidade associada à administração direta do agonista de STING, aproximando-nos de imunoterapias contra o câncer mais seguras e eficazes.”

Alexander Cryer, pesquisador visitante do IMES, é o autor principal do artigo, que foi publicado esta semana nos Anais da Academia Nacional de Ciências (Proceedings of the National Academy of Sciences) .

STING (abreviação de estimulador de genes de interferon) é uma proteína que ajuda a desencadear respostas imunológicas. Quando o STING é ativado, ele inicia uma via que desencadeia a produção de interferon tipo 1, que são citocinas que estimulam as células imunológicas.

Diversos grupos de pesquisa, incluindo o de Artzi, exploraram a possibilidade de estimular artificialmente essa via com moléculas chamadas agonistas de STING, que poderiam ajudar as células imunológicas a reconhecer e atacar células tumorais. Essa abordagem funcionou bem em modelos animais, mas teve sucesso limitado em ensaios clínicos, em parte porque as doses necessárias podem causar efeitos colaterais prejudiciais.

Enquanto trabalhava em um projeto que explorava novas maneiras de administrar agonistas de STING, Cryer ficou intrigado ao descobrir, por meio de trabalhos anteriores, que as células cancerígenas podem produzir um ativador de STING conhecido como cGAMP. Essas células, então, secretam cGAMP, que pode ativar células imunológicas próximas.

“Parte da minha filosofia científica é que eu realmente gosto de usar processos endógenos que o corpo já possui e tentar utilizá-los em um contexto ligeiramente diferente. A evolução fez todo o trabalho pesado. Nós só precisamos descobrir como impulsioná-la em uma direção diferente”, diz Cryer. “Assim que vi que as células cancerígenas produzem essa molécula, pensei: talvez haja uma maneira de pegar esse processo e potencializá-lo.”

Dentro das células, a produção de cGAMP é catalisada por uma enzima chamada cGAS. Para induzir as células tumorais a ativar a STING nas células imunes, os pesquisadores desenvolveram um método para fornecer RNA mensageiro que codifica a cGAS. Quando essa enzima detecta DNA de fita dupla no corpo da célula, o que pode ser um sinal de infecção ou de dano induzido pelo câncer, ela começa a produzir cGAMP.

As células tumorais liberam então cGAMP no microambiente tumoral, onde ele pode ser captado por células imunes vizinhas e ativar sua via STING.

Utilizando um modelo de melanoma em ratos, os pesquisadores avaliaram o potencial de sua nova estratégia para matar células cancerígenas. Eles injetaram mRNA codificando cGAS, encapsulado em nanopartículas lipídicas, nos tumores. Um grupo de ratos recebeu apenas esse tratamento, enquanto outro recebeu um inibidor de bloqueio de ponto de controle imunológico e um terceiro recebeu ambos os tratamentos.

Administrados isoladamente, o cGAS e o inibidor de checkpoint retardaram significativamente o crescimento tumoral. No entanto, os melhores resultados foram observados nos camundongos que receberam ambos os tratamentos. Nesse grupo, os tumores foram completamente erradicados em 30% dos camundongos, enquanto nenhum tumor foi totalmente eliminado nos grupos que receberam apenas um dos tratamentos.

Uma análise da resposta imune mostrou que o tratamento com mRNA estimulou a produção de interferon, bem como de muitas outras moléculas de sinalização imunológica. Diversas células imunes, incluindo macrófagos e células dendríticas, foram ativadas. Essas células ajudam a estimular as células T, que podem então destruir as células cancerígenas.

Os pesquisadores conseguiram obter essas respostas com apenas uma pequena dose de cGAMP produzido por células cancerígenas, o que pode ajudar a superar um dos potenciais obstáculos ao uso isolado do cGAMP como terapia: são necessárias grandes doses para estimular uma resposta imune, e essas doses podem levar a inflamação generalizada, danos teciduais e reações autoimunes. Quando injetado isoladamente, o cGAMP tende a se espalhar pelo corpo e é rapidamente eliminado do tumor, enquanto neste estudo, as nanopartículas de mRNA e o cGAMP permaneceram no local do tumor.

“Os efeitos colaterais dessa classe de moléculas podem ser bastante graves, e uma das vantagens potenciais da nossa abordagem é que você consegue, potencialmente, evitar parte da toxicidade que poderia ser observada se as moléculas fossem administradas livremente”, diz Cryer.

Os pesquisadores agora esperam trabalhar na adaptação do sistema de administração para que possa ser ministrado por injeção sistêmica, em vez de injeção no tumor. Eles também planejam testar a terapia com mRNA em combinação com quimioterapia ou radioterapia que danificam o DNA, o que poderia tornar a terapia ainda mais eficaz, pois haveria ainda mais DNA de fita dupla disponível para ajudar a ativar a síntese de cGAMP.