Cientistas estão testando uma nova abordagem revolucionária para tratar artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus e outras doenças autoimunes devastadoras — reprogramando o sistema imunológico desregulado dos pacientes.

Quando as células imunológicas do seu corpo o atacam em vez de o proteger, os tratamentos atuais reduzem o ataque do próprio corpo, mas não resolvem a causa do problema. Os pacientes enfrentam uma vida inteira de comprimidos, injeções ou infusões caras, com efeitos colaterais graves — e, com muita frequência, os medicamentos não são suficientes para controlar a doença.

“Estamos entrando em uma nova era”, disse o Dr. Maximilian Konig, reumatologista da Universidade Johns Hopkins que está estudando alguns dos possíveis novos tratamentos. Eles oferecem “a chance de controlar a doença de uma maneira que nunca vimos antes”.

Como? Os pesquisadores estão alterando sistemas imunológicos disfuncionais, e não apenas suprimindo-os, de diversas maneiras que visam ser mais potentes e precisas do que as terapias atuais.

São tratamentos altamente experimentais e, devido aos potenciais efeitos colaterais, até agora restritos principalmente a pacientes que já esgotaram os tratamentos atuais. Mas as pessoas que participam dos estudos em fase inicial estão se agarrando a uma réstia de esperança.

"O que diabos está acontecendo com o meu corpo?", lembra-se Mileydy Gonzalez, de 35 anos, moradora de Nova York, de ter chorado, frustrada por nada estar aliviando sua dor diária causada pelo lúpus.

Diagnosticada aos 24 anos, sua doença estava piorando, atacando seus pulmões e rins. Gonzalez tinha dificuldade para respirar, precisava de ajuda para ficar em pé e andar e não conseguia pegar seu filho de 3 anos no colo quando, em julho passado, seu médico no NYU Langone Health sugeriu que ela participasse do estudo do hospital usando um tratamento adaptado do câncer.

A terapia CAR-T foi desenvolvida para eliminar cânceres sanguíneos de difícil tratamento. Mas as células que se tornam anormais em leucemias e linfomas — células imunológicas chamadas células B — se comportam de maneira diferente em muitas doenças autoimunes.

Alguns estudos realizados nos EUA com ratos sugeriram que a terapia com células CAR-T poderia ajudar nessas doenças. Então, na Alemanha, o Dr. Georg Schett, da Universidade de Erlangen-Nuremberg, testou a terapia em uma jovem gravemente doente que não havia respondido a outros tratamentos para lúpus. Após uma única infusão, ela está em remissão — sem nenhum outro medicamento — desde março de 2021.

No mês passado, Schett relatou em uma reunião do Colégio Americano de Reumatologia como sua equipe tratou gradualmente mais algumas dezenas de pacientes, com doenças adicionais como miosite e esclerodermia — e com poucas recidivas até o momento.

Esses primeiros resultados foram "chocantes", lembrou Konig, de Hopkins.

Isso levou a uma explosão de ensaios clínicos testando a terapia CAR-T nos EUA e no exterior para uma lista crescente de doenças autoimunes.

Como funciona: Células T, células de defesa do sistema imunológico, são filtradas do sangue do paciente e enviadas a um laboratório, onde são programadas para destruir suas parentes, as células B. Após um ciclo de quimioterapia para eliminar células imunológicas adicionais, milhões de cópias desses "medicamentos vivos" são infundidas de volta no paciente.

Embora os medicamentos para doenças autoimunes possam atingir certas células B, os especialistas afirmam que eles não conseguem eliminar aquelas que estão escondidas nas camadas mais profundas do corpo. A terapia CAR-T atinge tanto as células B problemáticas quanto as saudáveis que poderiam eventualmente se tornar descontroladas. Schett teoriza que a depleção profunda reinicia o sistema imunológico, de modo que, quando novas células B forem formadas, elas serão saudáveis.

A terapia CAR-T é árdua, demorada e cara, em parte porque é personalizada. Um tratamento de câncer com CAR-T pode custar US$ 500.000. Agora, algumas empresas estão testando versões pré-fabricadas, produzidas com células de doadores saudáveis.

Outra abordagem utiliza células “pacificadoras”, que são o foco do Prêmio Nobel deste ano . As células T reguladoras são um subconjunto raro de células T que suprimem a inflamação e ajudam a conter outras células que atacam erroneamente o tecido saudável. Algumas empresas de biotecnologia estão modificando células de pacientes com artrite reumatoide e outras doenças para que não ataquem, como fazem as células CAR-T, mas sim para acalmar as reações autoimunes.

Os cientistas também estão reaproveitando outro tratamento contra o câncer, medicamentos chamados engajadores de células T, que não exigem engenharia personalizada. Esses anticorpos produzidos em laboratório agem como um casamenteiro. Eles redirecionam as células T existentes no corpo para atacar as células B produtoras de anticorpos, disse o Dr. Ricardo Grieshaber-Bouyer, de Erlangen, que trabalha com Schett e também estuda possíveis alternativas ao CAR-T.

No mês passado, Grieshaber-Bouyer relatou ter administrado um ciclo de um desses medicamentos, o teclistamab, a 10 pacientes com diversas doenças, incluindo síndrome de Sjögren, miosite e esclerose sistêmica. Todos, exceto um, apresentaram melhora significativa e seis entraram em remissão sem o uso de medicamentos.

Em vez de eliminar grandes áreas do sistema imunológico, Konig, de Hopkins, pretende ser mais preciso, visando "apenas aquela pequena população de células rebeldes que realmente causa o dano".

Segundo Konig, as células B possuem identificadores, como códigos de barras biológicos, que indicam sua capacidade de produzir anticorpos defeituosos. Pesquisadores de seu laboratório estão tentando desenvolver engajadores de células T que marquem apenas as células B "ruins" para destruição, deixando as células saudáveis intactas para combater a infecção.

Em outro laboratório da Hopkins, ali perto, o engenheiro biomédico Jordan Green está criando uma maneira para o sistema imunológico se reprogramar com a ajuda de instruções transmitidas pelo RNA mensageiro, ou mRNA, o código genético usado nas vacinas contra a COVID-19.

No laboratório de Green, a tela de um computador brilha com pontos coloridos que lembram uma galáxia. É um mapa biológico que mostra as células produtoras de insulina no pâncreas de um rato. O vermelho marca as células T descontroladas que destroem a produção de insulina. O amarelo indica as células T reguladoras pacificadoras — e elas estão em menor número.

A equipe de Green pretende usar esse mRNA para instruir certos "generais" imunológicos a conter as células T ruins e enviar mais células pacificadoras. Eles encapsulam o mRNA em nanopartículas biodegradáveis que podem ser injetadas como um medicamento. Quando as células imunológicas corretas recebem as mensagens, a esperança é que elas "se dividam, se dividam e se dividam, criando um verdadeiro exército de células saudáveis que, então, ajudarão a tratar a doença", disse Green.

Os pesquisadores saberão que está funcionando se o mapa, semelhante a uma galáxia, mostrar menos vermelho e mais amarelo. Estudos em humanos ainda levarão alguns anos para serem concluídos.

Um medicamento para diabetes tipo 1 "está abrindo caminho", disse o Dr. Kevin Deane, da Universidade do Colorado Anschutz.

O diabetes tipo 1 se desenvolve gradualmente, e exames de sangue podem identificar pessoas que estão desenvolvendo a doença. Um tratamento com o medicamento teplizumab é aprovado para retardar o aparecimento dos primeiros sintomas, modulando as células T descontroladas e prolongando a produção de insulina.

Deane estuda artrite reumatoide e espera encontrar uma maneira semelhante de bloquear a doença que destrói as articulações.

Cerca de 30% das pessoas com um determinado anticorpo autorreativo no sangue acabarão por desenvolver artrite reumatoide. Um novo estudo acompanhou algumas dessas pessoas durante sete anos, mapeando as alterações imunológicas que levam à doença muito antes de as articulações ficarem inchadas ou doloridas.

Essas alterações são potenciais alvos para medicamentos, disse Deane. Enquanto os pesquisadores buscam possíveis compostos para testar, ele lidera outro estudo chamado StopRA: Nacional para encontrar e aprender com mais pessoas em risco.

Em todas essas frentes, ainda há muita pesquisa a ser feita — e nenhuma garantia. Existem dúvidas sobre a segurança da terapia CAR-T e a duração de seus efeitos, mas ela é a que está mais avançada nos testes.

Allie Rubin, de 60 anos, moradora de Boca Raton, Flórida, passou três décadas lutando contra o lúpus, incluindo internações assustadoras quando a doença atacou sua medula espinhal. Mas ela se qualificou para a terapia CAR-T quando também desenvolveu linfoma — e embora um efeito colateral grave tenha atrasado sua recuperação, no próximo mês ela completará dois anos sem nenhum sinal de câncer ou lúpus.

"Lembro-me apenas de ter acordado um dia e pensado: 'Meu Deus, não me sinto mais doente'", disse ela.

Esse tipo de resultado deixa os pesquisadores otimistas.

“Nunca estivemos tão perto de alcançar — e não gostamos de dizer isso — uma possível cura”, disse Konig, da Hopkins. “Acho que os próximos 10 anos mudarão drasticamente nossa área para sempre.”

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