A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma doença crônica na qual o tecido pulmonar saudável é gradualmente substituído por tecido cicatricial. Embora os eventos iniciais que desencadeiam essa alteração sejam pouco compreendidos, pesquisas recentes sugerem que a doença pode ter origem em falhas na resposta do pulmão à lesão.

Um novo estudo de pesquisadores de Yale, publicado na Science Translational Medicine , esclarece esse modelo ao identificar uma via de sinalização epitelial-imune crucial para o processo de lesão e reparo pulmonar. Quando essa sinalização é alterada, o estudo mostra que ela pode contribuir para levar o pulmão à fibrose.

Nos minúsculos alvéolos pulmonares, as células epiteliais formam um revestimento fino que sustenta o tecido e permite a troca gasosa através da membrana. Essas células epiteliais são geralmente agrupadas em duas categorias, tipo I e tipo II, com base em sua estrutura e função.

Segundo Maor Sauler, MD, professor associado de medicina na Seção de Pneumologia, Cuidados Intensivos e Medicina do Sono da Escola de Medicina de Yale (Yale-PCCSM) e autor sênior do estudo, um estado intermediário das células epiteliais também existe e é crucial tanto no reparo pulmonar normal quanto no anormal. “Em um reparo saudável, esse estado é transitório e dura apenas alguns dias, mas quando o reparo é interrompido, esses estados celulares se acumulam”, afirma Sauler.

Esse estado de transição despertou grande interesse por ser altamente ativo e produzir inúmeras moléculas de sinalização que podem influenciar as células vizinhas. "Ele é distinto tanto das células do tipo I quanto das do tipo II e gera muitos ligantes", explica Sauler. "Em vez de tentar eliminar essas células, queríamos ver o que aconteceria se simplesmente as impedissemos de sinalizar."

Os autores utilizaram diversas abordagens in vivo para estudar essas células de transição mais detalhadamente. Eles descobriram que uma molécula secretada por essas células, o fator inibidor da migração de macrófagos (MIF), desempenha um papel significativo no desenvolvimento da fibrose pulmonar.

Sang-Hun Kim, pesquisador associado no laboratório de Sauler, foi o primeiro autor do estudo e liderou grande parte da sua concepção e planejamento experimental, incluindo o estabelecimento de modelos para o estudo da disfunção das células epiteliais e a elucidação abrangente da via de sinalização do MIF.

Kim e os outros pesquisadores descobriram que, quando os níveis de MIF aumentavam, isso fortalecia os sinais que impulsionavam os macrófagos — um tipo de célula imunológica responsável por remover detritos, responder a lesões e orientar o reparo dos tecidos — em direção a um estado profibrótico.

Os resultados sugerem que, durante períodos de estresse celular, como quando o acúmulo de proteínas sobrecarrega a maquinaria normal das células epiteliais, os níveis de MIF aumentam, fortalecendo os sinais que induzem os macrófagos a um programa profibrótico. Em tecido saudável, esse estado de transição é breve e rigorosamente regulado. Mas quando a sinalização de MIF se torna elevada ou prolongada, o equilíbrio se altera, permitindo o acúmulo de células em transição, o que contribui para a progressão da fibrose.

Esse tipo de estresse celular torna-se mais comum com o envelhecimento e o tabagismo, ambos conhecidos por prejudicar a proteostase — o processo de manutenção da homeostase proteica — e tornar as células epiteliais mais vulneráveis a reparos mal gerenciados, afirma Sauler.

Esse foco no mecanismo de resposta ao estresse da própria célula epitelial destaca outro aspecto da novidade do estudo, acrescenta Kim. "Enquanto trabalhos anteriores se concentravam amplamente na inflamação ou na resposta fibrótica, nossa descoberta destaca o colapso proteostático epitelial como um fator crítico a montante", afirma.

Em conjunto, as descobertas ajudam a esclarecer o papel das células epiteliais de transição na doença pulmonar fibrótica. O estudo mostra que essas células se comunicam ativamente com as células imunes vizinhas de maneiras que agravam a lesão, reforçando a crescente visão de que as interações entre epitélio e macrófagos são fundamentais para o desenvolvimento da fibrose.

Sauler afirma que o trabalho também abre caminho para novas possibilidades terapêuticas. Como níveis elevados de MIF foram associados a fibrose mais grave tanto em modelos animais quanto em amostras humanas, os dados sugerem que o direcionamento dessa via de sinalização pode ser clinicamente significativo.

“Isso realmente levanta a possibilidade de que o bloqueio do MIF, talvez juntamente com outros sinais, possa ser uma estratégia terapêutica viável para pacientes com FPI”, diz Sauler.