Investigadores da Stanford Medicine descobriram o processo biológico pelo qual as vacinas de mRNA contra a COVID-19 podem causar danos cardíacos em alguns jovens e adolescentes – e mostraram uma possível maneira de reduzir essa probabilidade.

Utilizando tecnologias laboratoriais avançadas, mas já comuns, juntamente com dados publicados de indivíduos vacinados, os pesquisadores identificaram uma sequência de duas etapas na qual essas vacinas ativam um determinado tipo de célula imunológica, que por sua vez estimula outro tipo de célula imunológica. A atividade inflamatória resultante lesiona diretamente as células do músculo cardíaco, ao mesmo tempo que desencadeia mais danos inflamatórios.

As vacinas de mRNA para COVID-19, que já foram administradas bilhões de vezes, foram rigorosamente analisadas quanto à segurança e demonstraram ser extremamente seguras, afirmou Joseph Wu , MD, PhD, diretor do Instituto Cardiovascular de Stanford .

“As vacinas de mRNA fizeram um trabalho extraordinário na mitigação da pandemia de COVID”, disse Wu, professor titular da Cátedra Simon H. Stertzer, MD, de medicina e radiologia. “Sem essas vacinas, mais pessoas teriam adoecido, mais pessoas teriam sofrido efeitos graves e mais pessoas teriam morrido.”

As vacinas de mRNA são consideradas um avanço porque podem ser produzidas com rapidez suficiente para acompanhar as mudanças repentinas nas cepas microbianas e podem ser adaptadas rapidamente para combater tipos de patógenos muito diversos. Mas, como acontece com todas as vacinas, nem todos que recebem a injeção apresentam uma reação totalmente benigna.

Um risco raro, mas real, das vacinas contra a COVID-19 baseadas em mRNA é a miocardite, ou inflamação do tecido cardíaco. Os sintomas — dor no peito, falta de ar, febre e palpitações — aparecem na ausência de qualquer infecção viral. E surgem rapidamente: dentro de um a três dias após a aplicação da vacina. A maioria dos afetados apresenta níveis elevados no sangue de uma substância chamada troponina cardíaca, um indicador clínico bem estabelecido de lesão do músculo cardíaco. (A troponina cardíaca é normalmente encontrada exclusivamente no músculo cardíaco. Quando encontrada circulando no sangue, indica danos às células do músculo cardíaco.)

A miocardite associada à vacina ocorre em cerca de um em cada 140.000 vacinados após a primeira dose e aumenta para um em cada 32.000 após a segunda dose. Por razões ainda não esclarecidas, a incidência atinge o pico entre os vacinados do sexo masculino com 30 anos ou menos, com um em cada 16.750 vacinados.

Felizmente, a maioria desses casos termina bem, disse Wu, com a função cardíaca totalmente preservada ou restaurada. A recuperação costuma ser rápida.

No entanto, Wu observou que, se a inflamação for grave, a lesão cardíaca resultante pode ser bastante debilitante, levando a hospitalizações; internações em UTI para pacientes em estado crítico; e mortes, embora raramente.

“Mas a COVID é pior”, acrescentou. Um caso de COVID-19 tem cerca de 10 vezes mais probabilidade de induzir miocardite do que uma vacina contra COVID-19 baseada em mRNA, disse Wu. Isso além de todos os outros problemas que ela causa.

Wu divide a autoria sênior de um estudo que descreve as descobertas de sua equipe, publicado em 10 de dezembro na Science Translational Medicine , com o ex-bolsista de pós-doutorado da Stanford Medicine, Masataka Nishiga, MD, PhD, agora professor assistente na Universidade Estadual de Ohio. O autor principal do estudo é o atual bolsista de pós-doutorado Xu Cao, PhD.

“Os cientistas médicos estão bem cientes de que a própria COVID pode causar miocardite”, disse Wu. “Em menor grau, as vacinas de mRNA também podem. A questão é: por quê?”

Para descobrir, ele e seus colegas primeiro analisaram dados de amostras de sangue de indivíduos vacinados contra a COVID-19, alguns dos quais desenvolveram miocardite. Comparando aqueles que desenvolveram a doença com aqueles que não a desenvolveram, eles notaram altos níveis de algumas proteínas no sangue dos vacinados que acabaram com miocardite.

“Duas proteínas, chamadas CXCL10 e IFN-gama, surgiram. Acreditamos que essas duas sejam as principais responsáveis ??pela miocardite”, disse Wu. Elas atuam em conjunto.

Tanto o CXCL10 quanto o IFN-gama pertencem a uma classe de proteínas chamadas citocinas: substâncias sinalizadoras que as células imunes secretam para manter uma comunicação química entre si.

Na esperança de interceptar essas comunicações, os cientistas geraram células imunológicas humanas chamadas macrófagos – células de resposta rápida do sistema imunológico – em uma placa de Petri e as incubaram com vacinas de mRNA.

Os macrófagos responderam liberando várias citocinas, mas, principalmente, quantidades significativas de CXCL10. De modo geral, eles também mimetizaram as respostas vacinais de macrófagos relatadas em humanos, conforme demonstrado pela comparação com dados publicados de indivíduos vacinados.

Quando os cientistas adicionaram ao meio de cultura um tipo adicional de célula imune – células T, sentinelas itinerantes capazes de reconhecer e atacar patógenos específicos, mas também de incitar uma ativação geral do sistema imunológico – ou mesmo quando simplesmente imergiram as células T na solução em que macrófagos vacinados haviam sido banhados, observaram um aumento significativo na produção de IFN-gama pelas células T. Por outro lado, as células T incubadas com a vacina de mRNA na ausência de macrófagos ou da água do banho produziram apenas quantidades padrão de IFN-gama. Esses resultados demonstraram que os macrófagos são a principal fonte de CXCL10 e que as células T são a principal fonte de IFN-gama em resposta à vacinação com mRNA.

Mas será que as duas citocinas, juntas, contribuíram diretamente para a lesão cardíaca? Os pesquisadores vacinaram camundongos machos jovens e, em seguida, encontraram níveis elevados de troponina cardíaca, o marcador clínico amplamente utilizado para danos ao músculo cardíaco.

Os investigadores também observaram a infiltração de macrófagos e de outro tipo de célula imunitária de linha de frente, os neutrófilos – células de resposta rápida que lutam bravamente contra patógenos bacterianos ou fúngicos e são o principal componente do pus – no tecido cardíaco dos ratos. Este fenómeno também ocorre em pacientes com miocardite pós-vacinação.

Essa infiltração de macrófagos e neutrófilos no coração – que tem um custo, já que essas células imunológicas guerreiras, que atacam primeiro e perguntam depois, muitas vezes causam danos colaterais ao tecido saudável, incluindo o músculo cardíaco – poderia ser minimizada bloqueando a atividade de CXCL10 e IFN-gama.

Também foi observado nos corações dos ratos um aumento na população de moléculas da superfície celular que capturam macrófagos, neutrófilos e outros tipos de glóbulos brancos, fazendo com que eles se adiram às células endoteliais, que revestem todos os vasos sanguíneos, incluindo os do coração.

Sim, CXCL10 e IFN-gama contribuíram diretamente para a lesão cardíaca nesses camundongos. E o bloqueio dessas proteínas preservou em grande parte a resposta imune à vacinação, ao mesmo tempo que reduziu os níveis de troponina cardíaca induzidos pela vacinação.

O laboratório de Wu se destaca em uma tecnologia que envolve a transformação de células da pele humana ou células sanguíneas em células em branco, que podem então ser direcionadas para se diferenciarem em cardiomiócitos, macrófagos e células endoteliais, e para se coalescerem em estruturas esféricas que imitam as contrações rítmicas do coração.

Os pesquisadores trataram esses “esferoides cardíacos” com água de banho enriquecida com CXCL10 e IFN-gama, proveniente de macrófagos e células T estimuladas por vacinas, respectivamente. Eles observaram um aumento significativo nos marcadores de estresse cardíaco, revertido por inibidores das duas citocinas.

A capacidade de contração dos esferoides cardíacos, a frequência de batimentos e outras medidas da função cardíaca saudável estavam todas comprometidas, mas, novamente, foram parcialmente restauradas pelos inibidores de citocinas.

Wu teve a intuição de que um suplemento alimentar comum poderia ajudar a prevenir tais danos. Considerando as taxas mais elevadas de miocardite entre os homens e as propriedades anti-inflamatórias conhecidas do estrogênio, ele revisitou um composto que havia estudado alguns anos antes.

Em um artigo publicado na revista Cell em 2022 , a equipe de Wu identificou a genisteína, uma substância levemente semelhante ao estrogênio derivada da soja, como tendo atividade anti-inflamatória e a capacidade de neutralizar os danos induzidos pela maconha nos vasos sanguíneos e no tecido cardíaco.

“A genisteína é absorvida apenas fracamente quando ingerida por via oral”, disse Wu. “Ninguém nunca teve uma overdose de tofu.”

Wu e seus colegas realizaram uma série de experimentos muito semelhantes aos descritos acima, pré-tratando células, esferas cardíacas e camundongos (neste último caso, por administração oral de grandes quantidades) com genisteína. Isso impediu grande parte dos efeitos deletérios das vacinas de mRNA ou da combinação CXCL10/IFN-gama nas células e tecidos cardíacos.

A genisteína usada por Wu e seus associados era mais pura e concentrada do que o suplemento alimentar encontrado em lojas de produtos naturais.

“É razoável acreditar que a resposta inflamatória induzida pela vacina de mRNA possa se estender a outros órgãos”, disse Wu. “Nós e outros observamos algumas evidências disso nos pulmões, fígado e rins. É possível que a genisteína também possa reverter essas alterações.”

A sinalização elevada de citocinas inflamatórias pode ser um efeito de classe das vacinas de mRNA. Notavelmente, a sinalização do IFN-gama é um mecanismo de defesa fundamental contra moléculas estranhas de DNA e RNA, incluindo ácidos nucleicos virais, disse Wu.

“Seu corpo precisa dessas citocinas para combater vírus. Elas são essenciais para a resposta imunológica, mas podem se tornar tóxicas em grandes quantidades”, disse ele. O IFN-gama secretado em grandes quantidades, por mais nobre que seja seu propósito, pode desencadear sintomas semelhantes aos da miocardite e a degradação de proteínas estruturais do músculo cardíaco.

Esse risco provavelmente vai além das vacinas contra a COVID-19 baseadas em mRNA.

“Outras vacinas podem causar miocardite e problemas inflamatórios, mas os sintomas tendem a ser mais difusos”, disse Wu. “Além disso, os riscos das vacinas contra COVID-19 baseadas em mRNA têm recebido intenso escrutínio público e ampla cobertura da mídia. Se você sentir dores no peito após tomar uma vacina contra COVID, você vai ao hospital para ser examinado e, se a troponina sérica for positiva, você recebe o diagnóstico de miocardite. Se você sentir dores musculares ou articulares após tomar uma vacina contra a gripe, você simplesmente ignora.”