A biologia funciona em uma oscilação rítmica regulada por um relógio interno: nossas enzimas digestivas atingem o pico por volta das refeições, nossos hormônios do sono são liberados à noite e nossa temperatura corporal cai ao amanhecer. Isso também se aplica às nossas respostas imunológicas, razão pela qual lesões inflamatórias, como ataques cardíacos, são mais letais pela manhã do que à noite.

Como os primeiros a responder em casos de trauma e lesões, os neutrófilos — o tipo mais abundante de glóbulo branco — vão até os locais da lesão para matar patógenos e manter a área estéril. Mas, às vezes, essas células permanecem por tempo excessivo e secretam compostos tóxicos que danificam as células saudáveis ao redor.

Em um estudo publicado em 12 de dezembro no Journal of Experimental Medicine , cientistas da Escola de Medicina de Yale (YSM) descobriram os interruptores moleculares que controlam o relógio biológico dos neutrófilos. Eles também demonstraram que a modulação dos ritmos circadianos dessas células imunológicas em camundongos pode proteger tecidos saudáveis de danos durante um ataque cardíaco.

“Os neutrófilos eram considerados soldados de infantaria descontrolados — não pensam, apenas destroem. Mas agora percebemos que não é bem assim”, diz Andrés Hidalgo, PhD , professor de imunologia da YSM e autor sênior do estudo. “Os neutrófilos têm noção de tempo. E usam essa noção para saber quando precisam estar ativos e para onde ir.”

Em um estudo anterior , Hidalgo e sua equipe descobriram que o relógio dos neutrófilos é controlado por dois interruptores moleculares: a proteína do fator de transcrição Bmal1, que ativa os neutrófilos e está ativa durante o dia, e o receptor CXCR4, que inibe os neutrófilos e está ativo à noite.

O gene Bmal1 regula a oscilação circadiana de quase todas as células do corpo. "Quando o Bmal1 não está funcionando corretamente, todo o organismo sofre uma espécie de jet lag biológico", diz Hidalgo. "Você está comendo quando seus genes não estão prontos para digerir, você está descansando quando deveria estar ativo. Portanto, há uma discrepância entre as funções e o relógio biológico."

Para o novo estudo, os pesquisadores analisaram os registros de saúde de 2.043 indivíduos que sofreram um ataque cardíaco, descobrindo que o desfecho da lesão estava correlacionado com os níveis de neutrófilos; pacientes que sofreram um ataque cardíaco pela manhã, quando os níveis de neutrófilos são normalmente altos, apresentaram lesões cardíacas mais graves em comparação com aqueles que o sofreram à noite.

“A ideia é que esses neutrófilos são mais ativos durante o dia, então, seja o que for que façam, fazem de forma mais agressiva, causando maior dano ao tecido saudável”, diz Hidalgo. Portanto, se um ataque cardíaco ocorresse quando os neutrófilos estivessem menos ativos, os danos colaterais seriam muito menores, ele pensou.

Para testar essa hipótese, os pesquisadores induziram danos teciduais nos corações de camundongos cujos neutrófilos não possuíam Bmal1. Eles descobriram que a ausência de Bmal1 (o ativador de neutrófilos) levou a uma menor atividade dos neutrófilos durante o dia, o que protegeu os camundongos de lesões cardíacas. Em seguida, os pesquisadores realizaram a mesma análise em camundongos com função elevada de CXCR4 (o inibidor de neutrófilos), constatando que eles também estavam protegidos contra lesões cardíacas.

“Portanto, existem dois níveis de controle”, diz Hidalgo.

Os pesquisadores utilizaram uma plataforma de imagem quadridimensional para visualizar a forma e o comportamento dos neutrófilos dentro de um vaso sanguíneo inflamado. Eles descobriram que, durante o dia, os neutrófilos permaneciam sedentários e aderidos, achatados contra as paredes do vaso. Esse comportamento é característico de uma condição inflamatória e tem sido associado a lesões ou infecções graves. Por outro lado, os neutrófilos de camundongos lesionados à noite assemelhavam-se aos neutrófilos não infectados; eles eram móveis, capazes de se afastar da área externa à lesão.

Os pesquisadores também descobriram que os neutrófilos podem ser enganados para apresentarem comportamento noturno usando um composto que ativa o CXCR4, chamado ATI2341.

“Você pode ver isso como um botão giratório”, diz Hidalgo. “Com o ATI2341, você pode ajustar os neutrófilos de um modo superagressivo para um modo menos agressivo.”

A vantagem adicional de modular os neutrófilos através do CXCR4 é que isso não interfere na capacidade das células de eliminar patógenos, preservando assim sua natureza protetora. Esse método de proteção das células saudáveis poderia se traduzir em um medicamento preventivo que protegesse uma pessoa dos efeitos mortais de um ataque cardíaco, acrescenta ele.

“Quando desativamos o relógio, protegemos — não tanto quanto durante a noite — mas conferimos proteção suficiente às células vizinhas durante o dia”, diz Hidalgo.

Ainda existem dúvidas quanto às limitações dessa intervenção. "Queremos verificar se há alguma desvantagem em reduzir os neutrófilos", afirma Hidalgo. Contudo, a possibilidade de controlar a atividade dos neutrófilos e eliminar a fonte de estresse em torno dos locais da lesão pode ser significativa na prevenção de doenças inflamatórias graves, como câncer, sepse e doenças neurodegenerativas.

“A regulação circadiana é um componente muito importante da imunidade”, diz Hidalgo. “É isso que está ficando claro aqui.”