Pesquisadores do MIT e da Universidade Stanford desenvolveram uma nova maneira de estimular o sistema imunológico a atacar células tumorais, usando uma estratégia que pode tornar a imunoterapia contra o câncer eficaz para muito mais pacientes.

A chave da sua abordagem reside em reverter um "freio" que as células cancerígenas acionam para impedir que as células imunitárias lancem um ataque. Esse freio é controlado por moléculas de açúcar conhecidas como glicanos, que se encontram na superfície das células cancerígenas.

Ao bloquear esses glicanos com moléculas chamadas lectinas, os pesquisadores demonstraram que podiam aumentar drasticamente a resposta do sistema imunológico às células cancerígenas. Para isso, eles criaram moléculas multifuncionais conhecidas como AbLecs, que combinam uma lectina com um anticorpo direcionado ao tumor.

“Criamos um novo tipo de proteína terapêutica capaz de bloquear os pontos de controle imunológico baseados em glicanos e impulsionar as respostas imunes anticancerígenas”, afirma Jessica Stark, professora titular da Cátedra Underwood-Prescott de Desenvolvimento de Carreira nos departamentos de Engenharia Biológica e Engenharia Química do MIT. “Como se sabe que os glicanos restringem a resposta imune ao câncer em diversos tipos de tumores, suspeitamos que nossas moléculas possam oferecer opções de tratamento novas e potencialmente mais eficazes para muitos pacientes com câncer.”

Stark, que também é membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer do MIT, é o autor principal do artigo. Carolyn Bertozzi, professora de química em Stanford e diretora do Instituto Sarafan ChEM, é a autora sênior do estudo, publicado hoje na Nature Biotechnology .

Treinar o sistema imunológico para reconhecer e destruir células tumorais é uma abordagem promissora para o tratamento de muitos tipos de câncer. Uma classe de medicamentos imunoterápicos, conhecida como inibidores de checkpoint, estimula as células imunológicas bloqueando a interação entre as proteínas PD-1 e PD-L1. Isso remove um mecanismo de defesa que as células tumorais utilizam para impedir que células imunológicas, como as células T, destruam as células cancerígenas.

Medicamentos que têm como alvo o ponto de controle PD-1/PD-L1 foram aprovados para tratar diversos tipos de câncer. Em alguns desses pacientes, os inibidores de ponto de controle podem levar à remissão duradoura, mas para muitos outros, eles não funcionam de forma alguma.

Na esperança de gerar respostas imunes em um número maior de pacientes, pesquisadores estão trabalhando em maneiras de atingir outras interações imunossupressoras entre células cancerígenas e células imunes. Uma dessas interações ocorre entre glicanos em células tumorais e receptores encontrados em células imunes.

Os glicanos são encontrados em quase todas as células vivas, mas as células tumorais frequentemente expressam glicanos que não são encontrados em células saudáveis, incluindo glicanos que contêm um monossacarídeo chamado ácido siálico. Quando os ácidos siálicos se ligam a receptores de lectina, localizados em células imunes, ativam uma via imunossupressora nessas células. Essas lectinas que se ligam ao ácido siálico são conhecidas como Siglecs.

“Quando as Siglecs nas células imunes se ligam aos ácidos siálicos nas células cancerígenas, isso freia a resposta imune. Impede que a célula imune seja ativada para atacar e destruir a célula cancerígena, assim como acontece quando o PD-1 se liga ao PD-L1”, diz Stark.

Atualmente, não existem terapias aprovadas que visem essa interação entre Siglec e ácido siálico, apesar de diversas abordagens de desenvolvimento de fármacos terem sido tentadas. Por exemplo, pesquisadores tentaram desenvolver lectinas que pudessem se ligar aos ácidos siálicos e impedir sua interação com as células imunológicas, mas até agora, essa abordagem não funcionou bem porque as lectinas não se ligam com força suficiente para se acumularem em grande número na superfície das células cancerígenas.

Para superar esse obstáculo, Stark e seus colegas desenvolveram uma maneira de administrar maiores quantidades de lectinas, ligando-as a anticorpos que têm como alvo as células cancerígenas. Uma vez lá, as lectinas podem se ligar ao ácido siálico, impedindo que ele interaja com os receptores Siglec nas células imunológicas. Isso libera a resposta imune, permitindo que células imunológicas como macrófagos e células natural killer (NK) lancem um ataque contra o tumor.

Neste estudo, os pesquisadores desenvolveram um AbLec baseado no anticorpo trastuzumabe, que se liga ao HER2 e é aprovado como terapia contra o câncer de mama, estômago e colorretal. Para formar o AbLec, eles substituíram um dos braços do anticorpo por uma lectina, Siglec-7 ou Siglec-9.

Testes utilizando células cultivadas em laboratório mostraram que esse AbLec reprogramou as células imunológicas para atacar e destruir as células cancerígenas.

Em seguida, os pesquisadores testaram seus AbLecs em um modelo de camundongo geneticamente modificado para expressar receptores Siglec humanos e receptores de anticorpos. Esses camundongos foram então injetados com células cancerígenas que formaram metástases nos pulmões. Quando tratados com o AbLec, esses camundongos apresentaram menos metástases pulmonares do que os camundongos tratados apenas com trastuzumabe.

Os pesquisadores também demonstraram que poderiam substituir os anticorpos por outros específicos para tumores, como o rituximab, que tem como alvo o CD20, ou o cetuximab, que tem como alvo o EGFR. Eles também poderiam substituir os anticorpos por lectinas que têm como alvo outros glicanos envolvidos na imunossupressão, ou por anticorpos que têm como alvo proteínas de checkpoint, como o PD-1.

“Os AbLecs são realmente fáceis de usar. Eles são modulares”, diz Stark. “Você pode imaginar trocar diferentes domínios de receptores de isca para atingir diferentes membros da família de receptores de lectina, e também pode trocar o braço do anticorpo. Isso é importante porque diferentes tipos de câncer expressam diferentes antígenos, que podem ser abordados alterando o alvo do anticorpo.”

Stark, Bertozzi e outros fundaram uma empresa chamada Valora Therapeutics, que agora trabalha no desenvolvimento de candidatos promissores para o tratamento da AbLec. Eles esperam iniciar os ensaios clínicos nos próximos dois a três anos.

A pesquisa foi financiada, em parte, por um prêmio Burroughs Wellcome Fund Career Award at the Scientific Interface, um prêmio Steven A. Rosenberg Scholar Award da Society for Immunotherapy of Cancer, uma bolsa V Foundation V Scholar Grant, o National Cancer Institute, o National Institute of General Medical Sciences, uma bolsa Merck Discovery Biologics SEEDS, uma bolsa de pós-doutorado da American Cancer Society e uma bolsa inicial Sarafan ChEM-H Postdocs at the Interface.