Com o envelhecimento, a função do sistema imunológico diminui. As populações de células T tornam-se menores e não conseguem reagir aos patógenos tão rapidamente, tornando as pessoas mais suscetíveis a uma variedade de infecções.

Para tentar superar esse declínio, pesquisadores do MIT e do Broad Institute descobriram uma maneira de reprogramar temporariamente as células do fígado para melhorar a função das células T. Essa reprogramação pode compensar o declínio do timo relacionado à idade, onde normalmente ocorre a maturação das células T.

Utilizando mRNA para fornecer três fatores-chave que normalmente promovem a sobrevivência das células T, os pesquisadores conseguiram rejuvenescer o sistema imunológico de camundongos. Camundongos idosos que receberam o tratamento apresentaram populações de células T muito maiores e mais diversas em resposta à vacinação, e também responderam melhor aos tratamentos de imunoterapia contra o câncer.

Segundo os pesquisadores, se desenvolvido para uso em pacientes, esse tipo de tratamento poderia ajudar as pessoas a terem vidas mais saudáveis à medida que envelhecem.

“Se conseguirmos restaurar algo essencial como o sistema imunológico, esperamos poder ajudar as pessoas a permanecerem livres de doenças por um período mais longo de suas vidas”, afirma Feng Zhang, professor de Neurociência James e Patricia Poitras no MIT, que também leciona nos departamentos de Ciências do Cérebro e Cognitivas e de Engenharia Biológica.

Zhang, que também é pesquisador do Instituto McGovern de Pesquisa Cerebral do MIT, membro do núcleo do Instituto Broad do MIT e Harvard, pesquisador do Instituto Médico Howard Hughes e codiretor do Centro K. Lisa Yang e Hock E. Tan de Terapêutica Molecular do MIT, é o autor sênior do novo estudo. O ex-pós-doutorando do MIT, Mirco Friedrich, é o autor principal do artigo, publicado hoje na revista Nature .

O timo, um pequeno órgão localizado na frente do coração, desempenha um papel crucial no desenvolvimento das células T. Dentro do timo, as células T imaturas passam por um processo de controle que garante um repertório diversificado de células T. O timo também secreta citocinas e fatores de crescimento que ajudam as células T a sobreviver.

No entanto, a partir do início da idade adulta, o timo começa a encolher. Esse processo, conhecido como involução tímica, leva a uma diminuição na produção de novas células T. Por volta dos 75 anos, o timo está bastante reduzido.

Estudos anteriores sobre o rejuvenescimento do sistema imunológico focaram na administração de fatores de crescimento de células T na corrente sanguínea, mas isso pode ter efeitos colaterais prejudiciais. Pesquisadores também estão explorando a possibilidade de usar células-tronco transplantadas para ajudar a regenerar tecido funcional no timo.

A equipe do MIT adotou uma abordagem diferente: eles queriam ver se conseguiam criar uma "fábrica" ??temporária no corpo que gerasse os sinais estimulantes das células T, normalmente produzidos pelo timo.

“Nossa abordagem é mais sintética”, diz Zhang. “Estamos modificando o corpo para imitar a secreção do fator tímico.”

Para a localização da fábrica, escolheram o fígado por vários motivos. Primeiro, o fígado tem uma alta capacidade de produzir proteínas, mesmo em idade avançada. Além disso, é mais fácil transportar mRNA para o fígado do que para a maioria dos outros órgãos do corpo. O fígado também era um alvo atraente porque todo o sangue circulante do corpo, incluindo as células T, precisa passar por ele.

Para criar sua fábrica, os pesquisadores identificaram três sinais imunológicos importantes para a maturação das células T. Eles codificaram esses três fatores em sequências de mRNA que poderiam ser administradas por nanopartículas lipídicas. Quando injetadas na corrente sanguínea, essas partículas se acumulam no fígado e o mRNA é captado pelos hepatócitos, que começam a produzir as proteínas codificadas pelo mRNA.

Os fatores fornecidos pelos pesquisadores são DLL1, FLT-3 e IL-7, que ajudam as células T progenitoras imaturas a se diferenciarem em células T totalmente desenvolvidas.

Testes em ratos revelaram uma variedade de efeitos benéficos. Primeiramente, os pesquisadores injetaram as partículas de mRNA em ratos de 18 meses de idade, o equivalente a humanos na faixa dos 50 anos. Como o mRNA tem vida curta, os pesquisadores administraram múltiplas injeções aos ratos ao longo de quatro semanas para manter uma produção constante pelo fígado.

Após esse tratamento, as populações de células T apresentaram aumentos significativos em tamanho e função.

Em seguida, os pesquisadores testaram se o tratamento poderia melhorar a resposta dos animais à vacinação. Eles vacinaram os camundongos com ovalbumina, uma proteína encontrada na clara do ovo, comumente usada para estudar como o sistema imunológico responde a um antígeno específico. Em camundongos de 18 meses que receberam o tratamento com mRNA antes da vacinação, os pesquisadores descobriram que a população de células T citotóxicas específicas para ovalbumina dobrou, em comparação com camundongos da mesma idade que não receberam o tratamento com mRNA.

Os pesquisadores descobriram que o tratamento com mRNA também pode impulsionar a resposta do sistema imunológico à imunoterapia contra o câncer. Eles administraram o tratamento com mRNA em camundongos de 18 meses de idade, que foram então implantados com tumores e tratados com um medicamento inibidor de checkpoint. Esse medicamento, que tem como alvo a proteína PD-L1, foi desenvolvido para ajudar a liberar o sistema imunológico e estimular as células T a atacar as células tumorais.

Os ratos que receberam o tratamento apresentaram taxas de sobrevivência muito mais elevadas e uma maior longevidade do que aqueles que receberam o medicamento inibidor de ponto de controle, mas não o tratamento com mRNA.

Os pesquisadores descobriram que os três fatores eram necessários para induzir esse aumento da resposta imune; nenhum deles, isoladamente, seria capaz de atingir todos os seus aspectos. Agora, eles planejam estudar o tratamento em outros modelos animais e identificar fatores de sinalização adicionais que possam aprimorar ainda mais a função do sistema imunológico. Eles também esperam estudar como o tratamento afeta outras células imunológicas, incluindo as células B.

Outros autores do artigo incluem Julie Pham, Jiakun Tian, Hongyu Chen, Jiahao Huang, Niklas Kehl, Sophia Liu, Blake Lash, Fei Chen, Xiao Wang e Rhiannon Macrae.

A pesquisa foi financiada, em parte, pelo Instituto Médico Howard Hughes, pelo Centro Cérebro-Corpo K. Lisa Yang, parte do Coletivo Yang Tan no MIT, pelos doadores de terapias programáveis do Broad Institute, pela Fundação Pershing Square, por J. e P. Poitras e por uma bolsa de pós-doutorado da EMBO.