Um dos maiores fatores de risco para o desenvolvimento de câncer de fígado é uma dieta rica em gordura. Um novo estudo do MIT revela como uma dieta rica em gordura altera a estrutura das células do fígado, tornando-as mais propensas a se tornarem cancerosas.

Os pesquisadores descobriram que, em resposta a uma dieta rica em gordura, os hepatócitos maduros no fígado revertem a um estado imaturo, semelhante ao de células-tronco. Isso os ajuda a sobreviver às condições estressantes criadas pela dieta rica em gordura, mas, a longo prazo, aumenta a probabilidade de se tornarem cancerosos.

“Se as células forem forçadas a lidar repetidamente com um fator estressante, como uma dieta rica em gordura, elas farão coisas que as ajudarão a sobreviver, mas com o risco de maior suscetibilidade à tumorigênese”, diz Alex K. Shalek, diretor do Instituto de Engenharia Médica e Ciências (IMES), professor JW Kieckhefer no IMES e no Departamento de Química, e membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer no MIT, do Instituto Ragon do MGH, MIT e Harvard, e do Instituto Broad do MIT e Harvard.

Os pesquisadores também identificaram vários fatores de transcrição que parecem controlar essa reversão, os quais acreditam poder ser bons alvos para medicamentos que ajudem a prevenir o desenvolvimento de tumores em pacientes de alto risco.

Shalek; Ömer Yilmaz, professor associado de biologia do MIT e membro do Instituto Koch; e Wolfram Goessling, codiretor do Programa Harvard-MIT em Ciências e Tecnologia da Saúde, são os autores principais do estudo, publicado hoje na revista Cell . O estudante de pós-graduação do MIT, Constantine Tzouanas, a ex-pós-doutoranda do MIT, Jessica Shay, e o pós-doutorando do Massachusetts General Brigham, Marc Sherman, são os coprimeiros autores do artigo.

Uma dieta rica em gordura pode levar à inflamação e ao acúmulo de gordura no fígado, uma condição conhecida como esteatose hepática. Essa doença, que também pode ser causada por uma ampla variedade de estresses metabólicos a longo prazo, como o consumo excessivo de álcool, pode levar à cirrose hepática, insuficiência hepática e, eventualmente, ao câncer.

No novo estudo, os pesquisadores queriam descobrir exatamente o que acontece nas células do fígado quando expostas a uma dieta rica em gordura — em particular, quais genes são ativados ou desativados à medida que o fígado responde a esse estresse de longo prazo.

Para isso, os pesquisadores alimentaram camundongos com uma dieta rica em gordura e realizaram o sequenciamento de RNA de célula única de suas células hepáticas em momentos-chave à medida que a doença hepática progredia. Isso permitiu que eles monitorassem as alterações na expressão gênica que ocorreram conforme os camundongos avançavam da inflamação hepática para a cicatrização do tecido e, eventualmente, para o câncer.

Nos estágios iniciais dessa progressão, os pesquisadores descobriram que a dieta rica em gordura levava os hepatócitos, o tipo de célula mais abundante no fígado, a ativar genes que os ajudam a sobreviver ao ambiente estressante. Esses genes incluem aqueles que os tornam mais resistentes à apoptose e mais propensos à proliferação.

Ao mesmo tempo, essas células começaram a desativar alguns dos genes que são essenciais para o funcionamento normal dos hepatócitos, incluindo enzimas metabólicas e proteínas secretadas.

“Isso realmente parece uma troca, priorizando o que é bom para a célula individual sobreviver em um ambiente estressante, em detrimento do que o tecido coletivo deveria estar fazendo”, diz Tzouanas.

Algumas dessas alterações ocorreram imediatamente, enquanto outras, incluindo uma diminuição na produção de enzimas metabólicas, se desenvolveram mais gradualmente ao longo de um período mais longo. Quase todos os ratos submetidos a uma dieta rica em gordura acabaram desenvolvendo câncer de fígado ao final do estudo.

Segundo os pesquisadores, quando as células estão em um estado mais imaturo, elas parecem ter maior probabilidade de se tornarem cancerosas caso ocorra uma mutação posteriormente.

Os pesquisadores também identificaram vários genes que parecem orquestrar as alterações que revertem os hepatócitos a um estado imaturo. Enquanto este estudo estava em andamento, um medicamento que tem como alvo um desses genes (receptor do hormônio da tireoide) foi aprovado para tratar uma forma grave de doença hepática esteatótica chamada fibrose MASH. Além disso, um medicamento que ativa uma enzima que eles identificaram (HMGCS2) está agora em ensaios clínicos para tratar a doença hepática esteatótica.

Outro possível alvo revelado pelo novo estudo é um fator de transcrição chamado SOX4, que normalmente só está ativo durante o desenvolvimento fetal e em um pequeno número de tecidos adultos (mas não no fígado).

Após identificarem essas alterações em ratos, os pesquisadores buscaram descobrir se algo semelhante poderia estar ocorrendo em pacientes humanos com doença hepática. Para isso, analisaram dados de amostras de tecido hepático removidas de pacientes em diferentes estágios da doença. Também examinaram tecido de pessoas com doença hepática, mas que ainda não haviam desenvolvido câncer.

Esses estudos revelaram um padrão semelhante ao que os pesquisadores haviam observado em camundongos: a expressão de genes necessários para o funcionamento normal do fígado diminuiu ao longo do tempo, enquanto a expressão de genes associados a estados imaturos aumentou. Além disso, os pesquisadores descobriram que podiam prever com precisão os resultados de sobrevida dos pacientes com base em uma análise de seus padrões de expressão gênica.

“Pacientes com maior expressão desses genes pró-sobrevivência celular, ativados por uma dieta rica em gordura, sobreviveram por menos tempo após o desenvolvimento dos tumores”, afirma Tzouanas. “E se um paciente apresenta menor expressão de genes que dão suporte às funções que o fígado normalmente desempenha, ele também sobrevive por menos tempo.”

Embora os ratos deste estudo tenham desenvolvido câncer em cerca de um ano, os pesquisadores estimam que, em humanos, o processo provavelmente se estende por um período mais longo, possivelmente em torno de 20 anos. Isso pode variar entre os indivíduos, dependendo de sua dieta e de outros fatores de risco, como o consumo de álcool ou infecções virais, que também podem promover a reversão das células hepáticas a um estado imaturo.

Os pesquisadores agora planejam investigar se alguma das alterações que ocorrem em resposta a uma dieta rica em gordura pode ser revertida com o retorno a uma dieta normal ou com o uso de medicamentos para perda de peso, como os agonistas do GLP-1. Eles também esperam estudar se algum dos fatores de transcrição identificados pode ser um bom alvo para medicamentos que ajudem a prevenir a transformação do tecido hepático doente em canceroso.

“Agora temos todos esses novos alvos moleculares e uma melhor compreensão do que está por trás da biologia, o que pode nos dar novas perspectivas para melhorar os resultados para os pacientes”, diz Shalek.

A pesquisa foi financiada, em parte, por uma bolsa da Fundação Fannie e John Hertz, uma bolsa de pesquisa de pós-graduação da Fundação Nacional de Ciência, os Institutos Nacionais de Saúde e a Iniciativa de Células-Tronco do MIT, por meio da Fundação MIT.