Ao estudar dados genéticos de quase 140.000 embriões de fertilização in vitro (FIV), cientistas revelaram, com detalhes sem precedentes, por que menos da metade das concepções humanas sobrevivem até o nascimento. A pesquisa descobriu a evidência mais forte até o momento de como diferenças genéticas comuns tornam alguns indivíduos mais vulneráveis à perda gestacional.

O vasto conjunto de dados permitiu à equipe liderada pela Universidade Johns Hopkins demonstrar fortes conexões entre variações específicas no DNA da mãe e o risco de aborto espontâneo.

As descobertas lançam nova luz sobre a reprodução humana e sugerem caminhos para o desenvolvimento de tratamentos que reduzam o risco de perda gestacional.

O trabalho, financiado pelo governo federal, foi publicado hoje na revista Nature .

"Este trabalho fornece a evidência mais clara até o momento das vias moleculares pelas quais surge o risco variável de erros cromossômicos em humanos", disse o autor sênior Rajiv McCoy , biólogo computacional da Johns Hopkins especializado em genética da reprodução humana. "Essas descobertas aprofundam nossa compreensão dos estágios iniciais do desenvolvimento humano e abrem caminho para futuros avanços na genética reprodutiva e nos cuidados com a fertilidade."

A perda gestacional em humanos é comum, com cerca de 15% das gestações reconhecidas resultando em aborto espontâneo e muitas outras concepções sendo perdidas em estágios iniciais sem que as pessoas percebam. Os cientistas sabem há muito tempo que a principal causa é a presença de cromossomos extras ou ausentes. A síndrome de Down, causada por uma cópia extra do cromossomo 21, por exemplo, é uma das poucas anomalias cromossômicas desse tipo que permite a sobrevivência.

A maioria dos erros cromossômicos tem origem no óvulo e sua frequência aumenta com a idade da mãe. Mais misterioso é como fatores além da idade, como diferenças genéticas, podem predispor uma pessoa a produzir óvulos com números anormais de cromossomos.

Para descobrir isso, é necessário analisar dados genéticos de um grande número de embriões antes da perda da gravidez, bem como de seus pais biológicos.

"Essa é uma característica intimamente relacionada à sobrevivência e ao sucesso reprodutivo, então a evolução só permitirá que diferenças genéticas com pequenos efeitos sejam comuns na população", disse McCoy. "Você precisa de amostras grandes para conseguir detectar esses pequenos efeitos."

A equipe da Johns Hopkins, coliderada pela primeira autora Sara Carioscia , estudante de pós-graduação, e pelo pós-doutorando Arjun Biddanda , estudou dados de uma empresa que testa a viabilidade de embriões fertilizados in vitro por meio da análise pareada do DNA de seus pais. Os pesquisadores estudaram 139.000 embriões de 23.000 conjuntos de pais e criaram um programa de computador para encontrar padrões dentro do enorme conjunto de dados.

"O poder reside, aqui, no enorme tamanho das amostras", disse McCoy. "Isso nos permitiu a escala e a resolução necessárias para descobrir várias das primeiras associações bem caracterizadas entre o DNA da mãe e o risco de ela produzir embriões que não sobreviverão."

A equipe descobriu que as associações mais fortes surgem em genes que governam como os cromossomos se emparelham, recombinam e são mantidos unidos durante a formação do óvulo, incluindo um gene (SMC1B) que codifica parte da estrutura em forma de anel que circunda e une os cromossomos. Esses anéis são essenciais para a segregação cromossômica precisa e tendem a se desfazer com o envelhecimento da mulher.

"Essa descoberta é especialmente convincente", disse McCoy, "porque os genes que emergiram do nosso estudo em humanos são exatamente aqueles que biólogos experimentais detalharam ao longo de décadas como essenciais para a recombinação e a coesão cromossômica em organismos modelo, como camundongos e vermes."

Surpreendentemente, essas mesmas variantes genéticas que influenciam o risco de perda gestacional também estão associadas à recombinação, o processo de embaralhamento genético que gera diversidade quando óvulos e espermatozoides são produzidos, descobriram os pesquisadores.

A meiose feminina, ou divisão celular necessária para a reprodução, começa durante o desenvolvimento fetal, quando os cromossomos se emparelham e recombinam. O processo então entra em pausa por décadas, até a ovulação e a fertilização. Durante essa longa pausa, problemas no mecanismo que mantém os cromossomos unidos podem fazer com que eles se separem prematuramente, levando a uma contagem cromossômica anormal, ou aneuploidia, quando a meiose recomeça.

"Nossos resultados demonstram que as diferenças hereditárias nesses processos meióticos contribuem para a variação natural no risco de aneuploidia e perda gestacional entre indivíduos", disse McCoy.

Apesar da identificação de genes associados a essa causa de perda gestacional, ainda será difícil prever o risco individual, afirmou McCoy. Isso ocorre porque variantes genéticas comuns tendem a ter um impacto pequeno no risco de aneuploidia, em comparação com a idade materna e fatores ambientais. Mesmo assim, esses genes são alvos promissores para o desenvolvimento futuro de medicamentos.

A equipe agora está estudando variações raras nos genomas materno e paterno que podem ter efeitos maiores no risco de aneuploidia. Eles também estão usando novas tecnologias para entender melhor como até mesmo pequenas alterações genéticas, pouco compreendidas, contribuem para a perda gestacional.