Pesquisadores do laboratório do professor de química Matthew D. Shoulders , da turma de 1942 , descobriram um mecanismo oculto e sinistro que permite que as células cancerígenas sobrevivam (e, em alguns casos, prosperem) mesmo quando atingidas por medicamentos potentes. O segredo reside em uma "rede de segurança" celular que dá ao câncer a liberdade de desenvolver mutações agressivas.

Esta fascinante intersecção entre biologia molecular e dinâmica evolutiva, publicada em 22 de janeiro na capa da revista Molecular Cell , concentra-se no gene anticancerígeno mais famoso do corpo humano, o TP53 (proteína tumoral 53, conhecida como p53), e sugere que as células cancerígenas não sofrem mutações por acidente — elas criam um ambiente especializado que possibilita mutações perigosas. 

Responsável por impedir a divisão de células danificadas, a proteína p53 é conhecida há décadas como a “guardiã do genoma” e é o gene mais frequentemente mutado no câncer. Algumas das mutações mais perigosas são conhecidas como variantes “dominantes-negativas”. Elas não apenas param de funcionar, como também impedem que qualquer p53 saudável na célula desempenhe sua função, desarmando, essencialmente, o principal sistema de defesa do organismo.

Para funcionar, a p53 e a maioria das outras proteínas precisam se dobrar em formas tridimensionais específicas, muito semelhantes a um origami celular preciso. Normalmente, se ocorre uma mutação que altera essa forma, a proteína se torna uma massa emaranhada e a célula a destrói.

Uma rede especializada de proteínas, chamadas chaperonas celulares, ajuda as proteínas a se dobrarem em sua forma correta, sendo coletivamente conhecidas como rede de proteostase. 

“Sabe-se que muitas redes de chaperonas são reguladas positivamente em células cancerígenas, por razões que não são totalmente claras”, diz Stephanie Halim, estudante de pós-graduação do Grupo de Ombros e coautora principal do estudo, juntamente com Rebecca Sebastian, PhD '22. “Nossa hipótese era de que o aumento das atividades dessas redes úteis de dobramento de proteínas poderia permitir que as células cancerígenas tolerassem mais mutações do que uma célula normal.”

A equipe de pesquisa investigou um sistema “auxiliar” na célula chamado rede de proteostase. Essa rede envolve muitas proteínas conhecidas como chaperonas, que ajudam outras proteínas a se dobrarem corretamente. Um regulador mestre chamado Fator de Choque Térmico 1 (HSF1) controla a composição da rede de proteostase, com a atividade do HSF1 regulando positivamente a rede para criar ambientes favoráveis ??à dobragem de proteínas em resposta ao estresse. Em células saudáveis, o HSF1 permanece inativo até que o calor ou toxinas apareçam. No câncer, o HSF1 geralmente está permanentemente em modo de ação.

Para ver como isso funciona em tempo real, a equipe criou uma linhagem de células cancerígenas especializada que permitiu aumentar quimicamente a atividade do HSF1 sob demanda. Em seguida, eles usaram uma técnica de ponta para expressar todas as versões possíveis de uma proteína p53 com uma única mutação — testando milhares de diferentes "erros" genéticos simultaneamente.

Os resultados foram claros: quando o HSF1 era amplificado, as células cancerígenas se tornavam muito mais eficientes em lidar com mutações "ruins". Normalmente, essas mutações específicas são tão fisicamente disruptivas que causariam o colapso e a falha da proteína. No entanto, com o HSF1 fornecendo auxílio extra no dobramento, essas proteínas instáveis, responsáveis pelo crescimento do câncer, conseguiam permanecer intactas e manter o câncer em expansão.

“Essas descobertas mostram que as redes de chaperonas podem remodelar a tolerância mutacional fundamental do gene mais mutado no câncer, ligando a atividade da rede de proteostase diretamente ao desenvolvimento do câncer”, disse Halim. “Este trabalho também nos aproxima de entender como a manipulação das vias de dobramento de proteínas celulares pode ajudar no tratamento do câncer.”

O estudo revelou que a atividade do HSF1 protege especificamente substituições de aminoácidos normalmente disruptivas, localizadas no interior do núcleo da proteína — as áreas mais sensíveis. Sem essa ajuda extra no dobramento, essas substituições provavelmente causariam a degradação dessas proteínas. Com ela, a célula cancerígena consegue manter essas proteínas defeituosas para auxiliar em seu crescimento.

Essa descoberta ajuda a explicar por que o câncer é tão resistente e por que as tentativas anteriores de tratá-lo bloqueando proteínas chaperonas (como a HSP90, uma chaperona celular abundante) foram tão complexas. Ao entender como o câncer "protege" suas próprias mutações defeituosas, os médicos poderão um dia romper essa rede de segurança, forçando as próprias mutações do câncer a se tornarem sua ruína.

A pesquisa foi conduzida em colaboração com os laboratórios dos professores Yu-Shan Lin, da Universidade Tufts; Francisco J. Sánchez-Rivera, do Departamento de Biologia do MIT; William C. Hahn, membro do Broad Institute do MIT e Harvard e professor de medicina no Departamento de Oncologia Médica do Dana-Farber Cancer Institute e da Harvard Medical School; e Marc L. Mendillo, da Universidade Northwestern.