Saúde
Descobriu-se que as doenças oculares hereditárias não são uma certeza
Estudo revela que apenas uma fração das pessoas com o gene mutado desenvolve a doença — uma descoberta que pode levar a melhores tratamentos (e que pode ser aplicada a outras doenças semelhantes).
Por
Alvin Powell - 08/02/2026
Eric Pierce utilizando uma máquina NovaSeq 6000 no laboratório. Niles Singer/Fotógrafo da Equipe de Harvard
Doenças oculares hereditárias, antes consideradas inevitáveis para pessoas com um determinado gene mutado, na verdade ocorrem em apenas uma minoria desses casos, segundo um estudo recente . Os pesquisadores chegaram a essa descoberta após direcionarem seu foco de pacientes individuais para a população em geral.
“O que me entusiasma aqui é que isto cria uma oportunidade incrível para compreender a causalidade das doenças, mas também para identificar novos alvos para o tratamento.”
Eric Pierce
“O que me entusiasma aqui é que isso cria uma oportunidade incrível para entendermos a causalidade da doença, mas também para identificarmos novos alvos para tratamento”, disse Eric Pierce, professor de Oftalmologia William F. Chatlos na Harvard Medical School e no Massachusetts Eye and Ear Infirmary, um dos autores principais do estudo. “Se conseguirmos descobrir por que as pessoas não desenvolvem a doença quando possuem essas variantes, isso seria extremamente valioso para terapias que visam prevenir a perda de visão causada por esses distúrbios.”
As descobertas de Pierce, da coautora sênior Elizabeth Rossin e de colegas do Instituto de Genômica Ocular do Massachusetts Eye and Ear Infirmary e da Harvard Medical School surpreenderam os pesquisadores, que afirmaram que os resultados indicam uma influência muito maior do que a esperada do "viés de seleção" — causado pelo fato de os médicos normalmente atenderem apenas aqueles com maiores chances de desenvolver a doença.
Eles também afirmam que é possível que essas descobertas tenham implicações para outras doenças hereditárias, como a doença de Huntington, a distrofia muscular e outras.
A descoberta foi possível graças ao desenvolvimento, nos últimos anos, de "biobancos" que combinam amostras biológicas de um grande número de indivíduos com seus registros médicos eletrônicos. Essa combinação permite que os pesquisadores examinem uma série de doenças a partir da perspectiva da população em geral, em vez de depender de casos individuais.
Os médicos estavam estudando uma família com doenças hereditárias da retina, que incluem algumas das causas mais comuns de cegueira, como a retinite pigmentosa hereditária, a degeneração macular hereditária e a amaurose congênita de Leber.
As doenças são “monogênicas”, o que significa que acredita-se que sejam causadas por mutações em um único gene. Além disso, algumas são dominantes, o que significa que a mutação precisa estar presente em apenas uma das duas cópias de cada gene que os humanos carregam naturalmente para causar a doença.
Durante décadas, os médicos acreditaram que aqueles com a mutação desenvolviam universalmente problemas na retina — a camada sensível à luz na parte posterior do olho — levando à deficiência visual e à cegueira.
Mas Pierce afirmou que os médicos que atendiam pacientes com essas doenças também ocasionalmente viam casos em que os pais ou avós dos pacientes não relatavam problemas de visão.
"Acho que todos nós que estudamos a genética de doenças raras já sabemos há algum tempo que as variantes patogênicas únicas que identificamos como causadoras da doença não contam toda a história."
Eric Pierce
Isso indicava que a compreensão dessas condições era incompleta, porque, em doenças dominantes, pelo menos um dos pais precisava ter uma cópia do gene mutado para transmiti-lo. E, nesse caso, eles também teriam a doença.
“Acho que todos nós que estudamos a genética de doenças raras já sabemos há algum tempo que as variantes patogênicas únicas que identificamos como causadoras da doença não contam toda a história”, disse Pierce. “Com uma doença dominante, deveríamos ver uma pessoa afetada em cada geração, mas vemos gerações que são puladas.”
Essa contradição levou Pierce, Rossin — que é professor assistente de oftalmologia na HMS — e sua equipe a suspeitar de um “viés de seleção” em nossa compreensão dessas condições: os médicos atendiam rotineiramente pacientes com essas doenças e, sempre que um teste genético era realizado, a análise revelava um gene mutado.
No entanto, a experiência dos médicos não incluía aqueles na população que possuíam a mutação, mas não desenvolveram a doença e, portanto, nunca procuraram atendimento médico.
Pierce e seus colegas decidiram aproveitar o desenvolvimento de grandes bancos de dados populacionais contendo informações genéticas, amostras biológicas e registros médicos dos participantes. O que a visão mais ampla desses biobancos revelou, disse Pierce, foi “impressionante”.
Utilizando o biobanco "All of Us", sediado nos EUA, pesquisadores examinaram a origem genética e o histórico médico de mais de 300.000 americanos.
Eles estudaram 167 variantes genéticas implicadas em cerca de 33 formas genéticas diferentes de doenças hereditárias da retina. Em seguida, ao cruzarem dados de registros médicos, descobriram que aqueles com um gene mutado desenvolviam doenças da retina com muito menos frequência do que o esperado.
Em vez de uma taxa próxima de 100%, apenas entre 10% e 30% dos participantes desenvolveram doença na retina. Isso contraria o dogma médico, mostrando que a grande maioria — entre 70% e 90% — daqueles com a mutação não desenvolve a doença.
Em seguida, eles verificaram essas descobertas no Biobanco do Reino Unido, que inclui cerca de 100.000 pessoas com imagens da retina, e os resultados foram semelhantes.
“O que descobrimos foi surpreendente”, disse Pierce. “De 70% a 90% das pessoas com variantes genéticas que comprovadamente causam doenças — em estudos genéticos bastante robustos com indivíduos afetados — não têm o diagnóstico da doença registrado em seus prontuários eletrônicos. É um efeito muito maior do que eu esperava.”
"Acho que o que acontece biologicamente é que você precisa ter essas variantes para desenvolver a doença, mas para que a doença realmente se desenvolva, o restante da sua composição genética precisa ser levado em consideração."
Eric Pierce
Segundo Pierce, a implicação é que existem outros fatores — provavelmente genéticos, mas potencialmente também ambientais — que desempenham papéis importantes na determinação de se alguém com uma mutação genética desenvolverá a doença.
“Historicamente, temos nos concentrado em pessoas que não apenas possuem as variantes necessárias para causar a doença, mas também têm uma predisposição genética que permite que essa doença se manifeste”, disse Pierce. “Acho que o que acontece biologicamente é que você precisa ter essas variantes para desenvolver a doença, mas para que a doença realmente se manifeste, o restante da sua composição genética precisa ser levado em consideração.”
As conclusões, publicadas em dezembro no American Journal of Human Genetics e financiadas pelo National Eye Institute e por diversas fundações privadas, têm implicações que vão além das doenças oculares genéticas abordadas neste estudo, afirmou Pierce.
Diversas outras doenças também podem ser atribuídas a mutações em genes individuais. Entre elas estão a doença de Huntington, a doença renal policística, a distrofia muscular e as doenças cardíacas hereditárias. Para todas essas condições, uma melhor compreensão dos fatores que podem inibir uma doença genética pode levar a novas intervenções, afirmou Pierce.
“Para todas essas doenças raras e hereditárias com necessidades médicas não atendidas, para as quais não existem terapias eficazes ou não tantas terapias eficazes quanto gostaríamos, minha previsão é que o mesmo tipo de fenômeno será identificado”, disse Pierce.
