Nature Communications publicou, neste sábado (14),  um estudo que propõe um novo marcador biológico capaz de antecipar risco de câncer hematológico e doença cardiovascular a partir de uma simples amostra de sangue. A pesquisa, liderada por cientistas do Ontario Institute for Cancer Research e da University of Toronto, analisou dados de 8.886 indivíduos e identificou um fenômeno chamado “instabilidade da metilação do DNA” (DMI, na sigla em inglês) como sinal precoce de envelhecimento biológico e de expansão clonal anormal no sangue.

O trabalho, assinado por Salman Basrai, Ido Nofech-Mozes e Sagi Abelson, entre outros pesquisadores, parte de uma pergunta central da biologia do envelhecimento: como distinguir alterações epigenéticas normais — aquelas que ocorrem naturalmente ao longo da vida — de mudanças que sinalizam o início de uma doença?

A equipe começou examinando o perfil de metilação do DNA — uma modificação química que regula a atividade dos genes — em 1.658 jovens saudáveis de 18 anos. Entre quase 400 mil regiões avaliadas no genoma, os cientistas identificaram 31.744 sítios CpG com níveis extraordinariamente estáveis de metilação no sangue. Essas regiões foram denominadas “Epigenetically Stable Loci” (ESLs).

“Esses locais funcionam como um pano de fundo epigenético de referência. São regiões que permanecem consistentemente pouco metiladas em indivíduos jovens e saudáveis”, explica Sagi Abelson, autor correspondente do estudo.

A hipótese era direta: se essas áreas são estáveis no início da vida, desvios nesse padrão poderiam sinalizar processos patológicos.

Ao ampliar a análise para 3.159 pacientes com neoplasias hematológicas — incluindo leucemias mieloides e linfoides — os pesquisadores observaram que esses loci estáveis frequentemente perdiam sua uniformidade. A metilação aumentava em regiões que normalmente deveriam permanecer “silenciosas”.

Esse desarranjo foi quantificado por meio de um índice chamado DMI (instabilidade da metilação do DNA), calculado como o desvio-padrão da metilação nesses loci por amostra.

O dado mais relevante foi a correlação entre DMI e carga tumoral. Em pacientes com leucemia mieloide aguda, os níveis de DMI acompanhavam a evolução clínica: diminuíam após quimioterapia e voltavam a subir antes da recaída — em um caso, 24 dias antes do diagnóstico formal de retorno da doença.

“Observamos que a instabilidade epigenética persiste do diagnóstico à recaída, sugerindo uma memória clonal epigenética que sobrevive ao tratamento”, afirmam os autores no artigo. A análise de pares diagnóstico-recaída mostrou correspondência estatisticamente significativa, reforçando a ideia de herança epigenética das alterações.

A instabilidade epigenética, contudo, não se restringe ao câncer. Em coortes de indivíduos saudáveis, os níveis de DMI aumentaram progressivamente com a idade. O achado dialoga com um fenômeno já conhecido: a hematopoiese clonal, condição associada ao envelhecimento e ao maior risco de eventos cardiovasculares.

Para testar a associação clínica, a equipe analisou dados do tradicional Framingham Heart Study, com seguimento de até 14 anos. Indivíduos com DMI elevado apresentaram maior risco de mortalidade geral, doença cardiovascular, doença coronariana e insuficiência cardíaca.

Mesmo após ajuste por idade, sexo e composição de células imunes, o risco permaneceu estatisticamente significativo. Em pacientes com choque cardiogênico, aqueles com DMI elevado tiveram sobrevida inferior, independentemente da presença de mutações clássicas associadas à hematopoiese clonal, como DNMT3A e TET2.

“O DMI parece capturar um risco que vai além das mutações genéticas conhecidas”, escrevem os pesquisadores.

A análise funcional revelou que muitos dos loci instáveis se concentram em regiões promotoras de genes — áreas-chave para o controle da expressão genética. Entre os 236 genes priorizados, destacam-se alvos associados à regulação do ciclo celular, diferenciação e resposta inflamatória.

Um exemplo citado é o gene PRDM5, conhecido supressor tumoral frequentemente silenciado por hipermetilação em cânceres sólidos. Outro é o RGS2, cuja redução de expressão já foi associada à hipertensão.

Segundo os autores, a metilação anômala nesses pontos pode interferir na ligação de fatores de transcrição e alterar redes regulatórias essenciais à homeostase hematopoiética.

Desde a consolidação dos “relógios epigenéticos”, baseados em padrões de metilação para estimar idade biológica, a epigenética vem sendo explorada como ferramenta de predição de risco. Contudo, esses modelos tradicionalmente capturam médias populacionais, não desvios extremos.

O novo estudo propõe um enfoque complementar: em vez de perguntar “qual é a idade biológica estimada?”, a questão passa a ser “quão instável está o sistema epigenético?”.

Para especialistas, o impacto potencial é duplo. No campo oncológico, o DMI pode servir como marcador de doença residual mínima ou risco de recaída. Na cardiologia, pode ajudar a estratificar risco em populações envelhecidas.

Os autores reconhecem limitações — como o uso de microarrays que cobrem menos de 2% do genoma — e defendem estudos com sequenciamento mais abrangente e validação em grandes coortes prospectivas.

Ainda assim, o trabalho estabelece um novo paradigma: a ideia de que a perda de estabilidade epigenética, detectável no sangue periférico, pode ser um elo comum entre envelhecimento, câncer e doença cardiovascular.

Se confirmado, o conceito reforça a noção de que o envelhecimento não é apenas a soma de mutações acumuladas, mas também o resultado de um genoma progressivamente menos estável em sua regulação.