Um estudo publicado nesta terça-feira (17), na revista Nature Communications, revela um mecanismo até então pouco descrito pelo qual infecções respiratórias durante a gestação podem comprometer o desenvolvimento fetal — mesmo sem que o vírus atravesse a placenta. A pesquisa mostra que a inflamação pulmonar desencadeia um desequilíbrio imunológico no útero, prejudicando a formação da placenta e o crescimento do embrião.

O trabalho, liderado por cientistas da University of Science and Technology of China, identificou um eixo imunológico “pulmão-útero” e aponta que a inibição da enzima DPP4 — já alvo de medicamentos usados contra diabetes tipo 2 — pode reverter parte dos danos gestacionais associados à infecção viral.

Usando modelos murinos infectados com influenza A (H1N1) no início da gestação, os pesquisadores observaram inflamação pulmonar intensa, com aumento significativo de citocinas pró-inflamatórias como IL-6, TNF- e IL-1.

Apesar disso, não houve detecção de RNA viral na placenta ou no tecido decidual — região do útero que abriga o embrião. Ainda assim, os fetos apresentaram restrição de crescimento intrauterino, com redução significativa de peso e comprimento nos dias embrionários avaliados (E12.5 e E16.5).

Análises transcriptômicas revelaram que, no útero, ocorreu o fenômeno oposto ao do pulmão: vias associadas à ativação imune estavam suprimidas, enquanto mecanismos de regulação negativa da resposta inflamatória foram ativados.

“Mostramos que a infecção respiratória não precisa atingir a placenta para afetar a gestação. A inflamação sistêmica já é suficiente para alterar profundamente o ambiente imunológico uterino”, afirmam os autores no artigo.

O estudo identificou como peça-chave a proteína IL1R2, um receptor “isca” que bloqueia a sinalização da interleucina-1 (IL-1), molécula essencial para processos inflamatórios controlados necessários à formação da placenta.

Após a infecção, células mieloides IL1R2 expandiram-se no pulmão, migraram para a circulação sanguínea e se acumularam no útero. No tecido decidual, o aumento de IL1R2 foi associado à queda na expressão de fatores críticos para angiogênese e remodelamento vascular, como VEGF e MMP9.

O resultado foi comprometimento da remodelação das artérias espirais uterinas — processo essencial para garantir fluxo sanguíneo adequado ao feto.

Quando os pesquisadores utilizaram camundongos geneticamente modificados sem o gene Il1r2, os efeitos deletérios da infecção sobre o crescimento fetal praticamente desapareceram, mesmo com inflamação pulmonar mantida.

Na segunda parte do estudo, os cientistas testaram a sitagliptina — inibidor de DPP4 amplamente utilizado no tratamento do diabetes tipo 2. A droga foi administrada por cinco dias após a infecção viral.

Os resultados mostraram redução da inflamação pulmonar; diminuição da expansão de células IL1R2; normalização de marcadores angiogênicos no útero; recuperação do peso fetal e do tamanho placentário; restauração do número médio de filhotes por ninhada (de menos de 5 para mais de 6).

Importante: a sitagliptina não reduziu a replicação viral, indicando que seu efeito foi imunomodulador, não antiviral.

Os autores também repetiram os experimentos com um modelo murino de coronavírus (MHV), da mesma família do SARS-CoV-2, e observaram padrão semelhante de elevação de IL1R2 e restrição de crescimento fetal — novamente revertido pela inibição de DPP4.

Desde o século passado, infecções como influenza, SARS e MERS são associadas a aumento de parto prematuro, restrição de crescimento intrauterino e mortalidade neonatal. Durante a pandemia de Covid-19, estudos clínicos reforçaram essa associação, embora os mecanismos biológicos permanecessem pouco compreendidos.

O conceito de um “sistema imune mucoso comum”, proposto pelo imunologista John Bienenstock, já sugeria comunicação entre mucosas respiratórias e reprodutivas. O novo trabalho fornece evidência experimental direta dessa conexão funcional.

Para os pesquisadores a descoberta abre uma perspectiva terapêutica relevante. Inibidores de DPP4 — conhecidos como “gliptinas” — já possuem perfil de segurança estabelecido em adultos, mas seu uso na gravidez ainda exige investigação clínica rigorosa.

A restrição de crescimento fetal está associada a maior risco de doenças cardiovasculares, metabólicas e neuropsiquiátricas na vida adulta. Com epidemias respiratórias recorrentes e a possibilidade de novas pandemias, estratégias que protejam a saúde materno-fetal tornam-se prioridade de saúde pública.

Os pesquisadores reconhecem limitações, incluindo o uso de modelo murino singênico e cepas virais específicas. Estudos em modelos alogênicos e ensaios clínicos serão necessários para validar a aplicabilidade em humanos.

Ainda assim, os dados sugerem que o alvo terapêutico pode não ser o vírus em si, mas a desregulação imunológica que ele desencadeia.

Em tempos de circulação sazonal de vírus respiratórios e memória recente de pandemia, a pesquisa reforça que, na gravidez, o pulmão e o útero podem estar mais conectados do que se imaginava — e que intervir nesse diálogo pode salvar vidas antes mesmo do nascimento.