Uma equipe liderada por pesquisadores da Tsinghua University descreveu um mecanismo até então pouco compreendido de lesão hepática induzida por medicamentos. O trabalho, publicado nesta quinta-feira (19), na revista Nature Communications, demonstra como um antidepressivo amplamente utilizado pode provocar dano ao fígado de forma indireta — não por toxicidade direta às células hepáticas, mas por meio de comunicação celular mediada por exossomos.

O estudo, assinado por Lei Sun, Yuying Zhang, Yudi Niu e colegas, sob coordenação de Yanan Du e Zhen Zeng, apresenta uma plataforma inédita de organoides hepáticos tridimensionais multicelulares capazes de reproduzir com maior fidelidade a complexidade do fígado humano.

A equipe desenvolveu organoides 3D contendo cinco tipos celulares hepáticos derivados de células-tronco embrionárias humanas: hepatócitos (HEPs), células estreladas hepáticas (HSCs), células endoteliais (ECs), células de Kupffer (KCs) e colangiócitos (CHOs). A arquitetura reproduz proporções celulares semelhantes às encontradas no órgão humano.

Em comparação com culturas bidimensionais convencionais, os organoides apresentaram correlação transcriptômica de 0,8 com tecido hepático humano (contra 0,33 em culturas 2D); atividade até seis vezes maior de enzimas metabólicas como CYP3A4; produção estável de albumina (até 6 ug/dia/10 6 células) e resposta inflamatória robusta a estímulos com LPS.

Segundo os autores, “a incorporação de células não parenquimatosas foi essencial para capturar mecanismos de toxicidade indireta que modelos simplificados não detectam”.

O modelo foi então utilizado para testar 58 fármacos — 34 associados clinicamente à lesão hepática induzida por drogas (DILI) e 24 sem histórico de hepatotoxicidade.

Os organoides identificaram corretamente 28 dos 34 compostos hepatotóxicos (sensibilidade de 82,4%) e apresentaram especificidade de 75%.

Entre os achados mais relevantes, destacou-se o antidepressivo Imipramine, que exibiu toxicidade significativa nos organoides multicelulares, mas não em esferoides compostos apenas por hepatócitos.

Os experimentos revelaram que a imipramina não causa dano direto aos hepatócitos. Em vez disso, atua sobre as células estreladas hepáticas por meio do receptor TRKB (NTRK2).

A ativação do TRKB desencadeia uma cascata molecular envolvendo p53, hnRNPA2B1 e DGCR8, culminando no enriquecimento seletivo do microRNA-34a-3p (miR-34) em exossomos secretados pelas HSCs.

Esses “exossomos tóxicos” são então internalizados pelos hepatócitos, onde o miR-34 inibe a proteína antiapoptótica XIAP, ativa a caspase-3 e induz apoptose.

“Mostramos que a lesão não decorre de inflamação clássica nem de toxicidade direta, mas de comunicação intercelular mediada por exossomos”, afirmam os autores no artigo.

Em modelo murino, a administração crônica de imipramina (5 mg/kg) provocou: apoptose precoce de células estreladas; elevação progressiva de miR-34 nos hepatócitos; aumento significativo de ALT e AST e evidências histológicas de apoptose hepática.

Intervenções como bloqueio do TRKB, inibição da liberação de exossomos (GW4869) e uso de antagomiR-34 reduziram marcadores de dano hepático, confirmando o papel central do eixo TRKB–miR-34–XIAP.

A lesão hepática induzida por medicamentos é uma das principais causas de retirada de fármacos do mercado e de falência hepática aguda. Os autores argumentam que mecanismos indiretos — frequentemente negligenciados — podem explicar parte dos casos clínicos hoje classificados como idiossincráticos.

Especialistas apontam que o estudo amplia o entendimento sobre DILI ao demonstrar que exossomos podem funcionar como vetores de sinalização patológica entre células hepáticas.

Os autores reconhecem limitações, como a ausência de componentes da imunidade adaptativa e de fluxo microvascular dinâmico. A equipe planeja incorporar sistemas microfluídicos e múltiplos biomarcadores funcionais em versões futuras do modelo.

Ainda que a imipramina tenha sido utilizada como fármaco-prova de conceito — e não por representar alto risco clínico isolado — o trabalho fornece uma base para investigar outros compostos com potencial de toxicidade indireta.

Ao integrar bioengenharia, biologia celular e toxicologia, o estudo propõe uma nova geração de modelos preditivos capazes de antecipar mecanismos complexos de dano hepático — um avanço com implicações diretas para a indústria farmacêutica e para a segurança do paciente.