Um amplo estudo internacional publicado nesta sexta-feira (21), na revista The Lancet, no periódico eBioMedicine, identificou 59 proteínas circulantes associadas à doença de Parkinson e mapeou potenciais alvos para desenvolvimento de medicamentos modificadores da doença — um campo em que, até hoje, os avanços permanecem limitados ao controle de sintomas.

A pesquisa, liderada por cientistas do Hospital Zhujiang, da Southern Medical University, na China, e do National Neuroscience Institute, em Cingapura, combinou dados genéticos, proteômicos e clínicos em uma das maiores análises já realizadas sobre biomarcadores da enfermidade.

O estudo analisou dados genéticos de 33.647 pacientes com Parkinson e 449.056 controles para risco da doença, além de 28.568 pacientes para idade de início e 4.093 para progressão clínica. Os pesquisadores empregaram a técnica de randomização mendeliana — método que utiliza variantes genéticas como instrumentos para inferir relações causais — integrando dados de protein quantitative trait loci (pQTL) e estudos de associação genômica ampla (GWAS).

“O uso de variantes genéticas como instrumentos fortalece a inferência causal e reduz vieses típicos de estudos observacionais”, afirmou Qing Wang, do Departamento de Neurologia do Hospital Zhujiang e autor correspondente do estudo.

Entre as 184 proteínas inicialmente avaliadas, 153 apresentaram variantes genéticas válidas para análise. Ao final, 59 proteínas mostraram associação estatisticamente robusta com diferentes dimensões da doença.

Quatro proteínas foram associadas diretamente ao risco de desenvolver Parkinson: CLEC1B, IL5RA, SNCG e CDH17

A IL5RA apresentou uma das associações mais fortes. Segundo os autores, níveis geneticamente elevados dessa proteína aumentam o risco da doença. A relevância clínica é imediata: IL5RA já é alvo de medicamentos aprovados para asma, como o anticorpo monoclonal benralizumabe.

“Como a IL5RA já é um alvo farmacológico estabelecido, isso abre uma possibilidade concreta de reposicionamento terapêutico”, afirmou Eng-King Tan, do National Neuroscience Institute.

Nenhuma das quatro proteínas associadas ao risco coincidiu com as proteínas diferencialmente expressas na fase clínica do estudo — um achado que os autores atribuem a diferenças populacionais (dados genéticos majoritariamente europeus versus amostra clínica asiática) e ao fato de a análise genética refletir efeitos ao longo da vida, enquanto a análise clínica capta um retrato momentâneo da doença estabelecida.

Sete proteínas foram associadas à idade de início da doença. Uma delas, RGMB, mostrou relação exclusiva com o início precoce, sem associação com progressão — sugerindo papel específico na fase inicial do processo neurodegenerativo.

Já a progressão clínica apresentou o maior número de associações: 58 proteínas estiveram ligadas a indicadores motores e não motores. Entre elas, SNCG e PDGFRA mostraram correlação com escores motores (UPDRS III), enquanto IL5RA apresentou associação negativa com gravidade motora.

Análises de colocalização genética indicaram que três proteínas — TDGF1, PVR e IL5RA — compartilham variantes genéticas com fenótipos clínicos específicos, como progressão de sintomas depressivos e constipação.

A análise funcional revelou enriquecimento em vias biológicas relacionadas à interação citocina–receptor, modulação neuroimune e orientação axonal. Para os autores, isso reforça a crescente evidência de que inflamação sistêmica e resposta imune desempenham papel central na fisiopatologia do Parkinson.

Em paralelo à análise genética, o estudo incluiu um braço clínico com 30 pacientes e 14 controles, utilizando a plataforma Olink para medir proteínas plasmáticas.

Cinco proteínas apresentaram expressão significativamente diferente entre pacientes e controles: BMP-4, DDR1, GDNF, LAT e MANF

BMP-4 mostrou a associação mais forte: níveis elevados estiveram ligados a risco 8,5 vezes maior de Parkinson. Já LAT e MANF apresentaram efeito protetor.

A combinação das cinco proteínas atingiu área sob a curva (AUC) de 0,89 na análise de capacidade diagnóstica — desempenho considerado promissor para testes auxiliares.

Dos 59 alvos identificados pela análise genética, 44 já constam em listas de genes “drogáveis”. Doze são classificados como alvos de medicamentos aprovados ou em estágio clínico avançado.

Segundo os autores, isso aumenta substancialmente a probabilidade de tradução clínica.

“Alvos com respaldo genético apresentam maior taxa de sucesso no desenvolvimento farmacológico”, destacam no artigo.

A doença de Parkinson é a segunda enfermidade neurodegenerativa mais comum no mundo, atrás apenas do Alzheimer. Atualmente, os tratamentos disponíveis são sintomáticos e não alteram a progressão da doença.

O estudo reconhece limitações, como diferenças populacionais e tamanho reduzido da amostra clínica, mas sustenta que a integração entre genética, proteômica e dados clínicos oferece um mapa mais robusto de alvos prioritários.

Os autores defendem estudos longitudinais e validações funcionais para confirmar os achados e acelerar a translação para ensaios clínicos.

Se confirmadas, as descobertas podem redefinir a estratégia terapêutica contra o Parkinson, deslocando o foco do tratamento sintomático para intervenções modificadoras da doença — um objetivo perseguido há décadas pela neurologia.