Um amplo mapeamento epigenômico de cérebros com doença de Alzheimer identificou uma assinatura molecular dominante associada à proteína tau — e, de forma surpreendente, a alterações em genes de oligodendrócitos, as células responsáveis pela produção de mielina no sistema nervoso central.

O estudo, publicado nesta terça-feira (3), na revista Nature Communications, analisou 472 cérebros com diagnóstico neuropatológico confirmado da Alzheimer's disease provenientes do banco de cérebros da Mayo Clinic, nos Estados Unidos. A equipe realizou uma análise epigenômica em larga escala para investigar como padrões de metilação do DNA — modificações químicas que regulam a expressão gênica — se associam a diferentes medidas neuropatológicas e bioquímicas da doença.

“Quase todas as associações significativas que encontramos estavam relacionadas a estados bioquímicos da tau no cérebro”, afirmou a neurologista Nilüfer Ertekin-Taner, da Mayo Clinic, autora sênior do estudo. “Isso sugere que a metilação do DNA pode desempenhar um papel central na regulação molecular da tau nas tauopatias.”

A equipe conduziu um estudo de associação epigenômica (EWAS) em amostras do córtex temporal — região crucial para memória e cognição — e, em menor número, do cerebelo. Em vez de analisar sítios individuais de metilação (CpGs), os pesquisadores desenvolveram uma abordagem inovadora que agrupa regiões de metilação com base em estados cromatínicos funcionalmente definidos.

O resultado foi a identificação de 5.478 associações significativas entre regiões metiladas e fenótipos da doença. Impressionantes 99,7% dessas associações estavam relacionadas a medidas bioquímicas da tau — especialmente à tau total solúvel e à tau fosforilada ligada à membrana.

Além disso, 738 regiões apresentaram associações simultâneas com tau total e tau fosforilada, mas em direções opostas — refletindo a correlação negativa observada entre esses dois estados bioquímicos. “Isso indica que podem existir mecanismos moleculares compartilhados, porém antagonistas, regulando diferentes formas da tau”, observaram os autores.

A integração entre dados de metilação e expressão gênica revelou um enriquecimento consistente de genes associados a oligodendrócitos — células tradicionalmente vistas como suporte estrutural, mas cada vez mais implicadas na fisiopatologia da neurodegeneração.

Entre os genes destacados estão o BIN1, um conhecido gene de risco para Alzheimer; além de genes relacionados à mielinização, como MYRF, MBP e MAG, já anteriormente associados à doença. O estudo também identificou genes menos explorados, como LDB3, com associações robustas à tau.

A análise de enriquecimento gênico mostrou associação significativa com processos como regulação positiva da mielinização e gliogênese, reforçando a hipótese de que alterações na biologia da mielina podem estar envolvidas na progressão da doença.

Para validar os achados, os pesquisadores analisaram coortes independentes, incluindo os bancos ROSMAP e Brains for Dementia Research, totalizando centenas de amostras adicionais com dados de metilação cerebral. Entre 600 regiões testadas para replicação, 93 apresentaram associações consistentes com estágios neuropatológicos de tau (estágio de Braak), reforçando a robustez dos resultados.

Algumas dessas regiões estavam próximas a loci de risco genético previamente descritos em estudos de associação genômica ampla (GWAS), sugerindo convergência entre fatores genéticos e epigenéticos na regulação da tau.

Os dados foram disponibilizados publicamente por meio de uma aplicação interativa, o Multiomic Atlas of AD Brain Endophenotypes, permitindo que outros pesquisadores explorem as associações identificadas.

Para os autores, o estudo ajuda a deslocar o foco exclusivo sobre neurônios e placas amiloides, ampliando a visão sobre os mecanismos celulares envolvidos no Alzheimer. “Nossos resultados destacam a importância da regulação epigenética em células da linhagem oligodendroglial e seu possível papel na modulação da tau”, afirmou Ertekin-Taner. “Isso pode abrir novas frentes para terapias direcionadas.”

Embora ainda seja cedo para traduzir essas descobertas em intervenções clínicas, especialistas avaliam que o trabalho oferece um novo mapa molecular da doença — e sugere que a mielina, frequentemente negligenciada, pode ter papel mais central na neurodegeneração do que se imaginava.