Por décadas, a genética do câncer de mama tem sido marcada por uma tensão entre o poder crescente do sequenciamento genético e as incertezas que ele produz. Milhares de mutações podem ser detectadas em genes associados ao risco hereditário da doença — especialmente nos genes BRCA1 e BRCA2 — mas muitas delas permanecem classificadas como “variantes de significado incerto”, um limbo diagnóstico que dificulta decisões clínicas para pacientes e médicos.

Agora, um novo estudo internacional sugere que a resposta para parte desse problema pode estar escondida no próprio tumor. Pesquisadores demonstraram que padrões de mutação presentes no DNA de tumores de mama podem ajudar a determinar se uma variante genética herdada é realmente patogênica — isto é, capaz de causar câncer — ou se provavelmente é benigna. A pesquisa foi publicada neste sábado (7), na revista científica eBioMedicine, do grupo The Lancet.

O trabalho analisou o genoma completo de 350 tumores de câncer de mama, juntamente com o DNA germinativo — herdado — das mesmas pacientes. Ao integrar essas duas camadas de informação genética, os cientistas mostraram que o perfil molecular do tumor pode fornecer evidências robustas sobre o impacto de mutações nos genes BRCA.

“Os padrões de mutação no tumor carregam uma assinatura clara de deficiência no reparo do DNA”, explicou a pesquisadora Cristina Fortuno, do QIMR Berghofer Medical Research Institute, na Austrália, uma das autoras principais do estudo. “Ao analisar essa assinatura, podemos inferir se uma mutação herdada em BRCA1 ou BRCA2 provavelmente compromete esse mecanismo de reparo.”

Os genes BRCA1 e BRCA2 são peças centrais de um sistema celular conhecido como recombinação homóloga, responsável por reparar quebras de dupla fita no DNA — um dos tipos mais perigosos de dano genético. Quando esse mecanismo falha, a célula acumula mutações que podem levar ao câncer.

Essa falha é conhecida como deficiência de recombinação homóloga (HRD). Estudos anteriores mostraram que cerca de 18% a 30% dos cânceres de mama apresentam esse tipo de deficiência, frequentemente associada a mutações patogênicas em BRCA1 ou BRCA2.

Mas nem todas as variantes nesses genes são claramente perigosas. Muitas permanecem classificadas como VUS — variants of uncertain significance. Nessas situações, médicos não conseguem afirmar se a mutação aumenta o risco de câncer ou se é apenas uma variação genética inofensiva.

Segundo os autores, é justamente aí que a análise do tumor pode ajudar.

Para investigar essa possibilidade, a equipe aplicou três ferramentas computacionais capazes de detectar sinais de deficiência de recombinação homóloga em tumores:

CHORD, um classificador baseado em aprendizado de máquina

HRDetect, um modelo baseado em assinaturas mutacionais

HRDsum, uma métrica usada em estudos clínicos

Os algoritmos analisam padrões complexos de alterações genômicas — incluindo mutações pontuais, deleções e rearranjos estruturais — que surgem quando o mecanismo de reparo do DNA falha.

“Essas assinaturas funcionam como impressões digitais do defeito de reparo”, disse a geneticista Amanda B. Spurdle, também do QIMR Berghofer e uma das coordenadoras do estudo. “Se um tumor mostra esse padrão, é um forte indicativo de que o gene responsável pelo reparo não está funcionando corretamente.”

Entre os métodos avaliados, o algoritmo CHORD apresentou o melhor desempenho. Além de detectar tumores com deficiência de recombinação homóloga, ele também conseguiu distinguir se o defeito estava mais associado ao BRCA1 ou ao BRCA2, aumentando a precisão da análise.

Os pesquisadores identificaram mais de 15 mil variantes germinativas em genes associados ao câncer em 350 pacientes. Dentre elas, algumas estavam em BRCA1 ou BRCA2 e tinham classificação incerta.

Ao comparar essas variantes com o perfil molecular do tumor, a equipe encontrou evidências importantes.

Quando um tumor apresentava perfil HRD consistente com BRCA1 ou BRCA2, a probabilidade de a variante germinativa ser patogênica aumentava significativamente. Por outro lado, quando o tumor não mostrava sinais de deficiência de reparo do DNA, isso servia como evidência contra a patogenicidade da mutação.

“Mostramos que o status de HRD pode fornecer evidências moderadas ou fortes para classificar variantes”, afirmaram os autores.

Entre oito pacientes portadoras de variantes classificadas como incertas em BRCA1 ou BRCA2, seis apresentaram tumores com assinatura HRD, sugerindo que essas mutações podem de fato ser patogênicas.

A capacidade de reclassificar variantes tem consequências diretas para pacientes e familiares.

Se uma mutação é confirmada como patogênica, médicos podem recomendar: rastreamento mais intensivo para câncer, cirurgia preventiva e testes genéticos em familiares.

Além disso, tumores com deficiência de recombinação homóloga costumam responder melhor a uma classe específica de medicamentos chamados inibidores de PARP, usados no tratamento de câncer de mama, ovário e próstata.

“O uso de perfis genômicos do tumor pode melhorar a avaliação de risco, orientar tratamentos e permitir testes genéticos em familiares”, escreveram os pesquisadores.

Apesar dos resultados promissores, os autores destacam que estudos maiores ainda serão necessários para validar a abordagem em diferentes populações e tipos de tumor.

Outra limitação é que a análise depende de sequenciamento genômico completo do tumor — uma tecnologia que ainda não está amplamente disponível em todos os sistemas de saúde.

Mesmo assim, a tendência é que essa integração entre genética hereditária e genômica tumoral se torne cada vez mais comum.

Se confirmada em estudos futuros, essa estratégia pode representar um passo importante rumo à oncologia de precisão, na qual o DNA — tanto herdado quanto adquirido — orienta decisões médicas cada vez mais personalizadas.