Um conjunto específico de proteínas sinápticas presentes no líquido cefalorraquidiano pode oferecer uma nova janela para acompanhar a progressão da doença de Alzheimer e antecipar sua evolução clínica. Em um estudo publicado nesta segunda-feira (9), na revista Nature Communications, pesquisadores demonstram que as proteínas NPTX1 e NPTXR são fortes indicadores de degeneração neuronal e podem prever a transição de comprometimento cognitivo leve para demência. 

A pesquisa foi conduzida por cientistas da University of Science and Technology of China, do University Hospital of North Norway, da University of Gothenburg e de outras instituições internacionais. O trabalho analisou dados de 635 participantes provenientes de duas coortes independentes, acompanhando indivíduos desde a fase pré-clínica até estágios avançados da doença. 

Segundo os autores, os resultados apontam para um biomarcador capaz de rastrear de forma mais direta a perda de sinapses — o processo neural mais fortemente associado ao declínio cognitivo em pacientes com Alzheimer.

O Alzheimer é a forma mais comum de demência e afeta dezenas de milhões de pessoas no mundo. A doença é caracterizada pela presença de placas de beta-amiloide e emaranhados de proteína tau no cérebro, alterações que iniciam uma cascata de eventos degenerativos que levam à perda neuronal e à deterioração da memória e de outras funções cognitivas. 

Nas últimas duas décadas, avanços em biomarcadores permitiram detectar essas alterações muito antes do surgimento dos sintomas. Exames do líquido cefalorraquidiano e testes sanguíneos já conseguem identificar proteínas associadas ao acúmulo de amiloide e tau.

No entanto, medir diretamente a fase de degeneração neuronal — responsável pelos sintomas clínicos — continua sendo um desafio.

“Embora os biomarcadores atuais detectem bem as patologias iniciais da doença, ainda faltam indicadores sensíveis que reflitam a perda de sinapses, que é o fenômeno mais intimamente ligado ao declínio cognitivo”, escrevem os autores. 

Foi nesse contexto que a equipe voltou sua atenção para as chamadas pentraxinas neuronais, um grupo de proteínas envolvidas na comunicação entre neurônios.

As proteínas NPTX1 e NPTXR desempenham papel central na formação e manutenção das sinapses — as conexões responsáveis pela transmissão de sinais entre neurônios. Elas também participam da plasticidade sináptica, processo fundamental para aprendizagem e memória. 

Para avaliar seu potencial como biomarcadores, os cientistas analisaram amostras de líquido cefalorraquidiano de duas grandes coortes: CANDI (China Aging and Neurodegenerative Disorder Initiative) — 435 participantes na China e DDI (Dementia Disease Initiation) — 200 participantes na Noruega.

Os indivíduos incluíam pessoas cognitivamente saudáveis, pacientes com comprometimento cognitivo leve (MCI) e pacientes com demência associada ao Alzheimer. 

Os resultados mostraram um padrão consistente: os níveis de NPTX1 e NPTXR diminuíam progressivamente à medida que a doença avançava.

Além disso, níveis mais baixos dessas proteínas estavam associados a: pior desempenho em testes cognitivos, maior afinamento do córtex cerebral em regiões vulneráveis ao Alzheimer e progressão mais rápida da doença ao longo do tempo. 

“Observamos que níveis reduzidos dessas proteínas no líquido cefalorraquidiano estão fortemente ligados à gravidade da doença e ao declínio cognitivo”, afirmam os autores do estudo. 

Um dos achados mais relevantes foi a capacidade das proteínas de prever a evolução clínica.

Entre pacientes com comprometimento cognitivo leve acompanhados por cerca de 2,5 anos, aqueles que posteriormente desenvolveram demência apresentavam níveis significativamente menores de NPTX1 e NPTXR no início do estudo. 

Análises estatísticas mostraram que os biomarcadores foram capazes de diferenciar pacientes que evoluiriam para demência com alta precisão, alcançando valores de área sob a curva (AUC) de 0,823 para NPTXR e 0,806 para NPTX1. 

Isso significa que os marcadores foram capazes de identificar, com boa sensibilidade e especificidade, quais pacientes tinham maior risco de deterioração cognitiva.

De acordo com os pesquisadores, essa capacidade prognóstica pode ser particularmente útil em estudos clínicos que buscam testar novos tratamentos.

Outro aspecto importante do estudo é que as proteínas sinápticas parecem oferecer informações complementares aos biomarcadores tradicionais do Alzheimer.

Marcadores amplamente utilizados — como a razão AB42/40 ou a proteína tau fosforilada — são excelentes para detectar a presença da doença, mas nem sempre refletem diretamente a gravidade dos sintomas.

Já as proteínas NPTX1 e NPTXR mostraram uma relação mais clara com a atrofia cerebral e o desempenho cognitivo, sugerindo que podem refletir melhor a etapa neurodegenerativa da doença. 

“Os níveis dessas proteínas diminuem progressivamente à medida que a doença avança, indicando que podem capturar as consequências downstream da patologia do Alzheimer sobre a integridade das sinapses”, escrevem os autores. 

Embora os pesquisadores ressaltem que mais estudos são necessários para validar os resultados em populações maiores e com acompanhamento mais longo, os dados reforçam a ideia de que biomarcadores sinápticos podem se tornar ferramentas importantes na medicina de precisão para doenças neurodegenerativas.

Se confirmados em estudos futuros, esses marcadores poderão: melhorar o estadiamento da doença, identificar pacientes com maior risco de declínio e ajudar a monitorar tratamentos experimentais voltados à proteção sináptica.

“Os resultados sugerem que NPTX1 e NPTXR são biomarcadores valiosos da disfunção sináptica e da neurodegeneração no Alzheimer”, concluem os pesquisadores. 

Em um campo onde o diagnóstico precoce e o acompanhamento da progressão são cruciais para o desenvolvimento de terapias eficazes, essas proteínas podem representar um novo instrumento para compreender — e eventualmente combater — uma das doenças mais desafiadoras da medicina moderna.