A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF), por década, permaneceu um enigma clínico: altamente prevalente, responsável por milhões de internações, mas resistente a avanços diagnósticos e terapêuticos. Agora, um estudo publicado nesta sexta-feira (27), na revista eBioMedicine, lança nova luz sobre o problema ao identificar um conjunto de lipídios sinalizadores no plasma sanguíneo capazes de antecipar o surgimento da doença em até oito anos .

A pesquisa, liderada por Lu Zhang, do Leiden Academic Centre for Drug Research, em colaboração com cientistas da Leiden University e do University Medical Center Groningen, analisou 261 moléculas lipídicas bioativas em amostras de sangue de uma coorte populacional de longo prazo. O objetivo: mapear como esses compostos evoluem antes e depois do diagnóstico da HFpEF.

“Estamos começando a entender que a insuficiência cardíaca não é apenas uma doença estrutural, mas também metabólica”, afirma Zhang. “Os lipídios sinalizadores oferecem uma janela única para observar esse processo em tempo real.”

A equipe utilizou dados do estudo PREVEND, uma coorte com mais de 8.500 participantes acompanhados por mais de uma década. Para a análise metabolômica, foram selecionadas 327 amostras de plasma, divididas em três grupos: controles saudáveis (172), indivíduos antes do diagnóstico (125) e pacientes após o diagnóstico (30) .

Os resultados revelaram um padrão intrigante: indivíduos que posteriormente desenvolveriam HFpEF apresentavam níveis elevados de oxilipinas não esterificadas — metabólitos derivados de ácidos graxos como DHA, EPA e ácido araquidônico — além de lisofosfolipídios específicos. Entre 103 oxilipinas analisadas, 44 mostraram associação significativa com desfechos da doença .

Mais impressionante ainda, alguns desses biomarcadores demonstraram capacidade preditiva robusta. Certos compostos, como 14-HDoHE e 12-HEPE, alcançaram valores de AUC próximos de 0,8 — um nível considerado alto para modelos clínicos — até oito anos antes do diagnóstico.

“Esses lipídios parecem capturar os primeiros sinais de inflamação sistêmica e disfunção endotelial, muito antes de qualquer sintoma clínico”, explica Martin H. de Borst, coautor do estudo.

Se os níveis elevados desses lipídios marcam o início da doença, o estágio clínico revela uma inversão surpreendente. Após o diagnóstico de HFpEF, os níveis das mesmas moléculas caem drasticamente, muitas vezes abaixo dos níveis observados em indivíduos saudáveis .

Esse “efeito reverso” sugere que a progressão da doença envolve uma reconfiguração metabólica profunda. Segundo os autores, isso pode refletir uma transição de um estado inflamatório inicial para um quadro mais complexo, com múltiplas vias fisiopatológicas em jogo.

“É como se o sistema biológico mudasse de estratégia ao longo da doença”, afirma Thomas Hankemeier, especialista em metabolômica. “Os mesmos marcadores que sinalizam risco precoce tornam-se atenuados ou até invertidos após o estabelecimento da condição.”

Um dos achados mais relevantes do estudo é que 68% das alterações lipídicas identificadas são independentes dos níveis de HDL — o chamado “colesterol bom” . Isso desafia a visão tradicional de que o metabolismo lipídico cardiovascular é dominado por colesterol e triglicerídeos.

De fato, embora HDL e colesterol total também apresentem mudanças ao longo da doença, eles não explicam a maior parte das variações observadas nos lipídios sinalizadores. Isso abre caminho para novas abordagens terapêuticas focadas em vias metabólicas específicas.

Entre dezenas de moléculas analisadas, duas se destacaram como indicadores consistentes ao longo de todas as fases da doença: a razão 10-HDoHE/DHA e o lisofosfolipídio LPE 18:0 . Ambos apresentaram aumento discreto antes do diagnóstico e queda significativa após o estabelecimento da HFpEF.

Esses compostos podem representar candidatos promissores para testes diagnósticos futuros, especialmente em populações de risco, como idosos com hipertensão, obesidade ou diabetes.

A HFpEF afeta cerca de 32 milhões de pessoas no mundo e está em crescimento, impulsionada pelo envelhecimento populacional e pela prevalência de doenças metabólicas . Apesar disso, opções terapêuticas eficazes permanecem limitadas.

O novo estudo sugere que a chave para avançar pode estar na detecção precoce — antes que alterações estruturais irreversíveis ocorram no coração.

Ainda assim, os autores alertam para limitações importantes. O número de amostras pós-diagnóstico foi relativamente pequeno, e a coorte é composta majoritariamente por indivíduos europeus, o que pode limitar a generalização dos resultados.

“Precisamos validar esses achados em populações maiores e mais diversas”, ressalta Zhang.

Mais do que identificar biomarcadores, o estudo propõe uma mudança de paradigma: a HFpEF como uma doença dinâmica, marcada por transições metabólicas ao longo do tempo.

Nesse contexto, os lipídios sinalizadores deixam de ser meros coadjuvantes e passam a ocupar o centro da investigação científica. Eles não apenas refletem o estado da doença, mas podem antecipá-la — e, possivelmente, redefinir sua abordagem clínica.

Se confirmados em estudos futuros, esses achados podem transformar a prática médica, permitindo intervenções precoces e personalizadas em uma das condições cardiovasculares mais desafiadoras da atualidade.