Saúde

Por que dezenas de doenças aumentam e diminuem com o tempo - e o COVID-19?
Um estudo para investigar um fenômeno reconhecido há 2500 anos por Hipócrates e Tucídides: Muitas doenças infecciosas são mais comuns em épocas específicas.
Por Jon Cohen - 13/03/2020


Pessoas que procuram ajuda para a gripe pandêmica no Brasil em julho de 2009,
quando o tempo frio impulsionou a propagação da doença. J
EFFERSON BERNARDES / AFP / GETTY IMAGES

Em uma tarde de dezembro, 13 dias antes do solstício de inverno, seis homens e mulheres fizeram check-in no Surrey Clinical Research Facility, parte da Universidade de Surrey, no Reino Unido. Depois de esfregar o nariz para verificar se há 16 vírus respiratórios diferentes, eles entraram em suas próprias salas com temperatura regulada e, por 24 horas, cada pessoa permaneceu em uma posição semirecumbente com pouca luz. Os enfermeiros colocaram uma cânula na veia do braço de cada pessoa, permitindo uma amostragem fácil do sangue que fluía através de um tubo para portais na parede. Os seis sujeitos podiam pressionar campainhas para pausas no banheiro, onde as fezes e a urina eram coletadas, mas, caso contrário, estavam sozinhas no escuro.

Nenhuma dessas pessoas estava doente. E embora o dia mais curto do ano estivesse se aproximando, o ritual deles não tinha nada a ver com ritos pagãos, tradições natalinas ou o hippie anual reunido em Stonehenge, nas proximidades, para celebrar o renascimento do sol. Em vez disso, eles receberam voluntários em um estudo liderado pela ecologista de doenças infecciosas Micaela Martinez, da Universidade de Columbia, para investigar um fenômeno reconhecido há 2500 anos por Hipócrates e Tucídides: Muitas doenças infecciosas são mais comuns em épocas específicas. "É uma pergunta muito antiga, mas não muito bem estudada", diz Martinez.

Também é uma questão que de repente se tornou mais premente por causa do surgimento do COVID-19. Com o SARS-CoV-2, o vírus que causa a doença, agora infectando mais de 135.000 em todo o mundo, alguns esperam que ele imite a gripe e diminua à medida que o verão chegar às regiões temperadas do Hemisfério Norte, onde cerca de metade da população mundial vive . O presidente dos EUA, Donald Trump, expressou essa esperança repetidamente. "Existe uma teoria de que, em abril, quando fica quente - historicamente, foi capaz de matar o vírus", disse Trump em 14 de fevereiro. Mas o que se sabe sobre outras doenças não oferece muito apoio à ideia de que o COVID-19 desaparecerá repentinamente nas próximas semanas.

Doenças diferentes têm padrões diferentes. Alguns atingem o pico no início ou no final do inverno, outros na primavera, verão ou outono. Algumas doenças têm picos sazonais diferentes, dependendo da latitude. E muitos não têm ciclo sazonal. Portanto, ninguém sabe se o SARS-CoV-2 mudará seu comportamento na primavera. "Eu advertiria a interpretação excessiva dessa hipótese", disse Nancy Messonnier, a pessoa importante para o COVID-19 nos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA, em uma entrevista coletiva em 12 de fevereiro. Se as estações afetarem o SARS-CoV-2, ele também poderá desafiar esse padrão neste primeiro ano e continuar se espalhando, porque a humanidade não teve a chance de criar imunidade a ele.

Mesmo para doenças sazonais bem conhecidas, não está claro por que elas aumentam e diminuem durante o ano civil. "É um campo de suínos absoluto", diz Andrew Loudon, um cronobiologista da Universidade de Manchester. Investigar uma hipótese ao longo de várias temporadas pode levar 2 ou 3 anos. "Os pós-docs podem realizar apenas um experimento e pode ser um assassino de carreira", diz Loudon. O campo também é atormentado por variáveis ​​confusas. "Todo tipo de coisa é sazonal, como as compras de Natal", diz o epidemiologista Scott Dowell, que lidera o desenvolvimento e a vigilância de vacinas na Fundação Bill e Melinda Gates e, em 2001, escreveu uma perspectiva amplamente citada que inspirou o estudo atual de Martinez. E é fácil ser enganado por correlações espúrias, diz Dowell.

Apesar dos obstáculos, os pesquisadores estão testando uma infinidade de teorias. Muitos se concentram nas relações entre o patógeno, o meio ambiente e o comportamento humano. A gripe, por exemplo, pode se sair melhor no inverno devido a fatores como umidade, temperatura, pessoas mais próximas ou alterações nas dietas e nos níveis de vitamina D. Martinez está estudando outra teoria, que o artigo de Dowell postulou, mas não testou: o sistema imunológico humano pode mudar com as estações do ano, tornando-se mais resistente ou mais suscetível a diferentes infecções com base na quantidade de luz que nosso corpo experimenta.

Além da pergunta urgente sobre o que esperar do COVID-19, saber o que limita ou promove doenças infecciosas em determinadas épocas do ano pode apontar novas maneiras de preveni-las ou tratá-las. A compreensão da sazonalidade também pode informar a vigilância da doença, as previsões e o momento das campanhas de vacinação. "Se soubéssemos o que suprimiu a gripe nos níveis de verão, isso seria muito mais eficaz do que qualquer uma das vacinas contra a gripe que temos", diz Dowell.

MARTINEZ FICOU  interessada em sazonalidade quando, como estudante da Universidade do Alasca no Sudeste, conseguiu um emprego em etiquetar focas do Ártico, fazer biópsias de pele e rastrear seus movimentos diários e sazonais. Enquanto trabalhava em seu doutorado, seu foco na sazonalidade mudou para a poliomielite, uma doença de verão muito temida antes do advento das vacinas. (Os surtos geralmente levavam ao fechamento de piscinas, que praticamente nada tinham a ver com a disseminação viral.) A sazonalidade da poliomielite, por sua vez, a deixou curiosa sobre outras doenças. Em 2018, ela publicou "O calendário de epidemias" no  PLOS Pathogens , que incluía um catálogo de 68 doenças e seus ciclos peculiares.

Exceto nas regiões equatoriais, Martinez escreveu que o vírus sincicial respiratório (RSV) é uma doença do inverno, mas a varicela favorece a primavera. O rotavírus atinge o pico em dezembro ou janeiro no sudoeste dos EUA, mas em abril e maio no nordeste. O herpes genital surge em todo o país na primavera e no verão, enquanto o tétano favorece os solstícios de verão; a gonorréia decola no verão e no outono, e a coqueluche tem uma incidência maior de junho a outubro. A sífilis se sai bem no inverno na China, mas a febre tifóide atinge o pico em julho. A hepatite C atinge o pico no inverno na Índia, mas na primavera ou no verão no Egito, China e México. As estações secas estão ligadas à doença do verme da Guiné e à febre de Lassa na Nigéria e à hepatite A no Brasil.

A sazonalidade é mais fácil de entender para doenças transmitidas por insetos que prosperam durante as estações chuvosas, como a doença do sono na África, chikungunya, dengue e cegueira dos rios. Para a maioria das outras infecções, há pouca rima ou razão para o momento. "O que é realmente incrível para mim é que você pode encontrar um vírus que atinge o pico quase todos os meses do ano no mesmo ambiente e no mesmo local", diz Neal Nathanson, virologista emérito da Faculdade de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia. "Isso é realmente louco, se você pensar sobre isso." Para Nathanson, essa variação sugere que a atividade humana - como crianças que retornam à escola ou pessoas que se escondem dentro de casa em clima frio - não gera sazonalidade. "A maioria dos vírus é transmitida entre crianças e, nessas circunstâncias, você espera que a maioria dos vírus esteja sincronizada", diz ele.

Nathanson suspeita que, pelo menos para vírus, sua viabilidade fora do corpo humano é mais importante. O material genético de alguns vírus é embalado não apenas em uma proteína do capsídeo, mas também em uma membrana chamada envelope, que normalmente é feita de lipídios. Ele interage com as células hospedeiras durante o processo de infecção e ajuda a evitar ataques imunológicos. Os vírus com envelopes são mais frágeis e vulneráveis ​​a condições adversas, diz Nathanson, incluindo, por exemplo, calor e secura no verão.

Um estudo de 2018 no  Scientific Reports  apoia a ideia. O virologista Sandeep
Ramalingam, da Universidade de Edimburgo, e seus colegas analisaram a
presença e a sazonalidade de nove vírus - alguns envelopados, outros não -
em mais de 36.000 amostras respiratórias tiradas ao longo de 6,5 anos de
pessoas que procuraram atendimento médico em sua região. "Os vírus envelopados têm
uma sazonalidade muito, muito definida", diz Ramalingam.

O RSV e o metapneumovírus humano têm um envelope, como a gripe, e o pico durante os meses de inverno. Nenhum dos três está presente por mais de um terço do ano. Os rinovírus, a causa mais conhecida do resfriado comum, carecem de envelope e - ironicamente - não têm afinidade particular com o clima frio: o estudo os encontrou em amostras respiratórias em 84,7% dos dias do ano e mostrou que elas atingem o pico quando crianças retorne à escola após as férias de verão e primavera. Os adenovírus, outro conjunto de vírus do resfriado, também não possuem envelope e apresentam padrão semelhante, circulando mais da metade do ano.

A equipe de Ramalingam também estudou a relação entre abundância viral e mudanças climáticas diárias. A gripe e o VSR apresentaram melhor desempenho quando a mudança na umidade relativa durante um período de 24 horas foi menor que a média (uma diferença de 25%). “Há algo mais frágil no envelope lipídico” quando a umidade muda bruscamente, conclui Ramalingam.

Jeffrey Shaman, geofísico climático da Columbia, afirma que o que mais importa é a umidade absoluta - a quantidade total de vapor de água em um determinado volume de ar - e não a umidade relativa, que mede a proximidade do ar com a saturação. Em um artigo de 2010 na  PLOS Biology , Shaman e o epidemiologista Marc Lipsitch, da Harvard TH Chan School of Public Health, relataram que as quedas de umidade absoluta explicam melhor o início das epidemias de influenza no continente dos Estados Unidos do que a umidade ou temperatura relativa. E a umidade absoluta cai acentuadamente no inverno, porque o ar frio retém menos vapor de água.

Por que a baixa umidade absoluta pode favorecer alguns vírus, ainda não está claro. Variáveis ​​que podem afetar a viabilidade da membrana viral podem incluir alterações na pressão osmótica, taxas de evaporação e pH, diz Shaman. "Depois que você aprende as tachas de bronze, não temos resposta."

O SARS-CoV-2, que possui um envelope, será frágil na primavera e no verão, quando a umidade absoluta e relativa subir? A mais notória das outras doenças do coronavírus, a SARS e a síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS), não oferece pistas. A SARS surgiu no final de 2002 e foi expulsa da população humana no verão de 2003 através de intensos esforços de contenção. O MERS pula esporadicamente de camelos para seres humanos e causou surtos em hospitais, mas nunca transmissão generalizada de seres humanos como o COVID-19. Nenhum dos vírus circulou por tempo suficiente, em uma escala ampla o suficiente, para que qualquer ciclo sazonal surgisse.

"Se soubéssemos o que suprimiu a gripe nos níveis de verão, isso seria muito mais eficaz do que qualquer uma das vacinas contra a gripe que possuímos".


Scott Dowell, Fundação Bill e Melinda Gates

Quatro coronavírus humanos que causam resfriados e outras doenças respiratórias são mais reveladores. Três têm “sazonalidade acentuada no inverno”, com poucas ou nenhuma detecção no verão, a bióloga molecular Kate Templeton, também da Universidade de Edimburgo, concluiu em uma análise de 2010 de 11.661 amostras respiratórias coletadas entre 2006 e 2009. Esses três vírus se comportam essencialmente como a gripe.

Isso não significa que o COVID-19 também o fará. O vírus pode transmitir claramente em climas quentes e úmidos: Cingapura tem mais de 175 casos. Dois novos artigos publicados em servidores de pré-impressão nesta semana chegaram a conclusões opostas. Um deles, em co-autoria de Lipsitch, analisou o COVID-19 espalhado em 19 províncias da China, que variava entre frio e seco e tropical, e encontrou transmissão sustentada em todos os lugares. O segundo estudo conclui que a transmissão sustentada  parece ocorrer apenas em faixas específicas do globo que têm temperaturas entre 5 ° C e 11 ° C e 47% a 70% de umidade relativa.

Na análise final, há um ato de equilíbrio entre fatores ambientais e o sistema imunológico de uma população. Os outros coronavírus existem há muito tempo, então uma certa parte da população tem imunidade, o que pode ajudar a exilar esses vírus em condições desfavoráveis. Mas isso não é verdade para o COVID-19. "Embora possa haver um grande declínio sazonal, se houver pessoas suscetíveis o suficiente, isso pode ser combatido e continuar por um longo tempo", diz Martinez. Lipsitch também não acredita que o vírus vá se espalhar em abril. Qualquer desaceleração "deve ser modesta e não o suficiente para interromper a transmissão por conta própria", escreveu ele em um post recente.

EM SURREY, MARTINEZ está investigando um fator diferente que pode eventualmente afetar a incidência de COVID-19. Seus pacientes retornaram à clínica repetidamente - nos solstícios de inverno e verão e novamente nos equinócios de primavera e outono - para que os pesquisadores possam avaliar como o sistema imunológico e outras fisiologia mudam ao longo do dia e de estação para estação.

Ela não espera mostrar que nossa imunidade é, digamos, mais fraca no inverno e mais forte no verão. Mas, contando diferentes células do sistema imunológico, avaliando metabólitos e citocinas no sangue, decifrando o microbioma fecal e medindo hormônios, a equipe de Martinez espera descobrir que as estações do ano podem "reestruturar" o sistema imunológico, tornando alguns tipos de células mais abundantes em certos casos. locais e outros menos, de maneiras que influenciam nossa suscetibilidade a patógenos.

Estudos em animais apóiam a idéia de que a imunidade muda com as estações do ano. A ornitóloga Barbara Hall, da Universidade de Groningen, e seus colegas, por exemplo, estudaram pedregulhos europeus, pequenos pássaros cantores que eles capturaram e depois criaram em cativeiro. Ao coletar várias amostras de sangue ao longo de 1 ano, eles descobriram que as aves aumentam seu sistema imunológico no verão, mas depois as reduzem no outono, no momento em que migram, presumivelmente porque a migração é uma grande perda de energia. .

A melatonina, um hormônio secretado principalmente pela noite pela glândula pineal, é um dos principais fatores para essas mudanças. A melatonina acompanha a hora do dia, mas também é um “calendário biológico” para as estações do ano, diz Randy Nelson, endocrinologista da Universidade da Virgínia Ocidental, especializado em ritmos circadianos. Quando as noites são longas, mais melatonina é liberada. “As células dizem: 'Oh, estou vendo um pouco de melatonina, eu sei, é uma noite de inverno.'” Em estudos com hamsters siberianos - que, diferentemente dos ratos, são diurnos - Nelson e seus colegas mostraram que a administração de melatonina ou a alteração dos padrões de luz podem alterar as respostas imunes em até 40%.

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Alterações sazonais na umidade, temperatura e outros fatores podem afetar a
viabilidade dos vírus nas gotículas produzidas quando as pessoas espirram ou tossem. 

O sistema imunológico humano também parece ter um ritmo circadiano inato. Por exemplo, um teste de vacina em 276 adultos realizado por pesquisadores da Universidade de Birmingham designou aleatoriamente metade para receber uma vacina contra influenza pela manhã e a outra metade pela tarde. Os participantes do grupo da manhã tiveram respostas de anticorpos significativamente mais altas a duas das três cepas de gripe da vacina, relataram os pesquisadores em 2016.

Há evidências de variação sazonal nas ações dos genes imunológicos humanos também. Em uma análise maciça de amostras de sangue e tecidos de mais de 10.000 pessoas na Europa, Estados Unidos, Gâmbia e Austrália, pesquisadores da Universidade de Cambridge descobriram cerca de 4000 genes relacionados à função imunológica que tinham "perfis de expressão sazonais". Em uma coorte alemã, a expressão nos glóbulos brancos de quase um em cada quatro genes em todo o genoma diferia pelas estações do ano. Os genes do Hemisfério Norte tendiam a ligar quando eram desligados ao sul do equador e vice-versa.

No entanto, não está claro como essas mudanças maciças afetam a capacidade do organismo de combater patógenos, como explicam o imunologista Xaquin Castro Dopico e colegas em um artigo de 2015 que descreve as descobertas. E algumas mudanças podem ser o resultado de uma infecção, e não a causa. A equipe tentou eliminar as pessoas que tiveram infecções agudas, mas "é claro que uma carga infecciosa sazonal provavelmente desempenha um papel", diz Dopico, que agora está no Instituto Karolinska. E as mudanças na imunidade sazonal não poderiam explicar toda a variação complexa na sazonalidade que as doenças mostram. "Eles estão todos fora de sincronia", aponta Nathanson. Ele também é cético de que as mudanças sazonais no sistema imunológico possam ser grandes o suficiente para fazer a diferença. "Teria que ser bem marcadamente diferente."

Martinez, no entanto, diz que encontrou dicas intrigantes. As primeiras análises de seu estudo em Surrey, que terminaram de coletar dados em dezembro de 2019, ainda não revelam nada sobre a sazonalidade, mas mostram que subconjuntos específicos de glóbulos brancos que desempenham papéis centrais na memória e resposta do sistema imunológico são elevados em determinados momentos do dia. Ela espera firmar a descoberta lançando um estudo semelhante, mas maior, no próximo ano.

Martinez adverte, no entanto, que a luz artificial pode causar estragos nos ritmos circadianos que evoluíram, com efeitos imprevisíveis na suscetibilidade a doenças. Para explorar possíveis impactos, Martinez tem um estudo separado em andamento, com Helm, nas áreas urbana e rural de Nova York e Nova Jersey. Eles instalaram sensores de luz em árvores e postes e equiparam os participantes com dispositivos que monitoram a exposição à luz e a temperatura do corpo. "O fato de as pessoas realmente estarem apenas lavando os ritmos da exposição à luz pode ser problemático", diz ela.

"EXPERIÊNCIAS DA NATUREZA"  também poderiam oferecer insights sobre os fatores que afetam a sazonalidade da doença, sugeriu Dowell em seu artigo de 2001. Pessoas dos hemisférios sul e norte que se adaptaram a diferentes estações do ano regularmente se misturam em navios de cruzeiro ou em convenções, onde são confrontados pelos mesmos patógenos. Testemunhe o enorme surto de COVID-19 no  Princess Diamond , que foi ancorado e colocado em quarentena em Yokohama, no Japão, por duas semanas no mês passado: os pesquisadores poderiam analisar se estavam infectados em taxas diferentes.

Quaisquer que sejam as respostas, elas podem trazer importantes benefícios à saúde pública, diz Martinez. Por exemplo, "Se soubermos a melhor forma de administrar vacinas, em termos de qual época do ano e a melhor hora do dia para tirar proveito de nosso sistema imunológico, então podemos obter muito mais retorno", diz ela.

A emergência global do COVID-19 pode atrair mais atenção para a pesquisa e ajudar a acelerar as descobertas, diz ela. Mas, por enquanto, ninguém sabe se o aumento da umidade, os dias prolongados ou algum efeito sazonal ainda não esperado surgirão em socorro - ou se a humanidade deve enfrentar a pandemia sem a ajuda das estações do ano.

O tempo vai dizer.