Em uma tarde de dezembro, 13 dias antes do solsta­cio de inverno, seis homens e mulheres fizeram check-in no Surrey Clinical Research Facility, parte da Universidade de Surrey, no Reino Unido. Depois de esfregar o nariz para verificar se há16 va­rus respirata³rios diferentes, eles entraram em suas próprias salas com temperatura regulada e, por 24 horas, cada pessoa permaneceu em uma posição semirecumbente com pouca luz. Os enfermeiros colocaram uma ca¢nula na veia do braa§o de cada pessoa, permitindo uma amostragem fa¡cil do sangue que flua­a atravanãs de um tubo para portais na parede. Os seis sujeitos podiam pressionar campainhas para pausas no banheiro, onde as fezes e a urina eram coletadas, mas, caso contra¡rio, estavam sozinhas no escuro.

Nenhuma dessas pessoas estava doente. E embora o dia mais curto do ano estivesse se aproximando, o ritual deles não tinha nada a ver com ritos paga£os, tradições natalinas ou o hippie anual reunido em Stonehenge, nas proximidades, para celebrar o renascimento do sol. Em vez disso, eles receberam voluntários em um estudo liderado pela ecologista de doenças infecciosas Micaela Martinez, da Universidade de Columbia, para investigar um fena´meno reconhecido há2500 anos por Hipa³crates e Tuca­dides: Muitas doenças infecciosas são mais comuns em anãpocas especa­ficas. "a‰ uma pergunta muito antiga, mas não muito bem estudada", diz Martinez.

Tambanãm éuma questãoque de repente se tornou mais premente por causa do surgimento do COVID-19. Com o SARS-CoV-2, o va­rus que causa a doena§a, agora infectando mais de 135.000 em todo o mundo, alguns esperam que ele imite a gripe e diminua a  medida que o vera£o chegar a s regiaµes temperadas do Hemisfanãrio Norte, onde cerca de metade da população mundial vive . O presidente dos EUA, Donald Trump, expressou essa esperana§a repetidamente. "Existe uma teoria de que, em abril, quando fica quente - historicamente, foi capaz de matar o va­rus", disse Trump em 14 de fevereiro. Mas o que se sabe sobre outras doenças não oferece muito apoio a  ideia de que o COVID-19 desaparecera¡ repentinamente nas próximas semanas.

Doena§as diferentes tem padraµes diferentes. Alguns atingem o pico no ini­cio ou no final do inverno, outros na primavera, vera£o ou outono. Algumas doenças tem picos sazonais diferentes, dependendo da latitude. E muitos não tem ciclo sazonal. Portanto, ninguanãm sabe se o SARS-CoV-2 mudara¡ seu comportamento na primavera. "Eu advertiria a interpretação excessiva dessa hipa³tese", disse Nancy Messonnier, a pessoa importante para o COVID-19 nos Centros de Controle e Prevenção de Doena§as dos EUA, em uma entrevista coletiva em 12 de fevereiro. Se as estações afetarem o SARS-CoV-2, ele também podera¡ desafiar esse padrãoneste primeiro ano e continuar se espalhando, porque a humanidade não teve a chance de criar imunidade a ele.

Mesmo para doenças sazonais bem conhecidas, não estãoclaro por que elas aumentam e diminuem durante o ano civil. "a‰ um campo de sua­nos absoluto", diz Andrew Loudon, um cronobiologista da Universidade de Manchester. Investigar uma hipa³tese ao longo de várias temporadas pode levar 2 ou 3 anos. "Os pa³s-docs podem realizar apenas um experimento e pode ser um assassino de carreira", diz Loudon. O campo também éatormentado por varia¡veis ​​confusas. "Todo tipo de coisa ésazonal, como as compras de Natal", diz o epidemiologista Scott Dowell, que lidera o desenvolvimento e a vigila¢ncia de vacinas na Fundação Bill e Melinda Gates e, em 2001, escreveu uma perspectiva amplamente citada que inspirou o estudo atual de Martinez. E éfa¡cil ser enganado por correlações espaºrias, diz Dowell.

Apesar dos obsta¡culos, os pesquisadores estãotestando uma infinidade de teorias. Muitos se concentram nas relações entre o pata³geno, o meio ambiente e o comportamento humano. A gripe, por exemplo, pode se sair melhor no inverno devido a fatores como umidade, temperatura, pessoas mais próximas ou alterações nas dietas e nos na­veis de vitamina D. Martinez estãoestudando outra teoria, que o artigo de Dowell postulou, mas não testou: o sistema imunológico humano pode mudar com as estações do ano, tornando-se mais resistente ou mais susceta­vel a diferentes infecções com base na quantidade de luz que nosso corpo experimenta.

Além da pergunta urgente sobre o que esperar do COVID-19, saber o que limita ou promove doenças infecciosas em determinadas anãpocas do ano pode apontar novas maneiras de preveni-las ou trata¡-las. A compreensão da sazonalidade também pode informar a vigila¢ncia da doena§a, as previsaµes e o momento das campanhas de vacinação. "Se soubanãssemos o que suprimiu a gripe nos na­veis de vera£o, isso seria muito mais eficaz do que qualquer uma das vacinas contra a gripe que temos", diz Dowell.

MARTINEZ FICOU  interessada em sazonalidade quando, como estudante da Universidade do Alasca no Sudeste, conseguiu um emprego em etiquetar focas do artico, fazer bia³psias de pele e rastrear seus movimentos dia¡rios e sazonais. Enquanto trabalhava em seu doutorado, seu foco na sazonalidade mudou para a poliomielite, uma doença de vera£o muito temida antes do advento das vacinas. (Os surtos geralmente levavam ao fechamento de piscinas, que praticamente nada tinham a ver com a disseminação viral.) A sazonalidade da poliomielite, por sua vez, a deixou curiosa sobre outras doena§as. Em 2018, ela publicou "O calenda¡rio de epidemias" no  PLOS Pathogens , que inclua­a um cata¡logo de 68 doenças e seus ciclos peculiares.

Exceto nas regiaµes equatoriais, Martinez escreveu que o va­rus sincicial respirata³rio (RSV) éuma doença do inverno, mas a varicela favorece a primavera. O rotava­rus atinge o pico em dezembro ou janeiro no sudoeste dos EUA, mas em abril e maio no nordeste. O herpes genital surge em todo opaís na primavera e no vera£o, enquanto o tanãtano favorece os solsta­cios de vera£o; a gonorranãia decola no vera£o e no outono, e a coqueluche tem uma incidaªncia maior de junho a outubro. A sa­filis se sai bem no inverno na China, mas a febre tifa³ide atinge o pico em julho. A hepatite C atinge o pico no inverno na andia, mas na primavera ou no vera£o no Egito, China e Manãxico. As estações secas estãoligadas a  doença do verme da Guinée a  febre de Lassa na Niganãria e a  hepatite A no Brasil.

A sazonalidade émais fa¡cil de entender para doenças transmitidas por insetos que prosperam durante as estações chuvosas, como a doença do sono na áfrica, chikungunya, dengue e cegueira dos rios. Para a maioria das outras infecções, hápouca rima ou razãopara o momento. "O que érealmente incra­vel para mim éque vocêpode encontrar um va­rus que atinge o pico quase todos os meses do ano no mesmo ambiente e no mesmo local", diz Neal Nathanson, virologista emanãrito da Faculdade de Medicina Perelman da Universidade da Pensilva¢nia. "Isso érealmente louco, se vocêpensar sobre isso." Para Nathanson, essa variação sugere que a atividade humana - como criana§as que retornam a  escola ou pessoas que se escondem dentro de casa em clima frio - não gera sazonalidade. "A maioria dos va­rus étransmitida entre criana§as e, nessas circunsta¢ncias, vocêespera que a maioria dos va­rus esteja sincronizada", diz ele.

Nathanson suspeita que, pelo menos para va­rus, sua viabilidade fora do corpo humano émais importante. O material genanãtico de alguns va­rus éembalado não apenas em uma protea­na do capsa­deo, mas também em uma membrana chamada envelope, que normalmente éfeita de lipa­dios. Ele interage com as células hospedeiras durante o processo de infecção e ajuda a evitar ataques imunológicos. Os va­rus com envelopes são mais fra¡geis e vulnera¡veis ​​a condições adversas, diz Nathanson, incluindo, por exemplo, calor e secura no vera£o.

O RSV e o metapneumova­rus humano tem um envelope, como a gripe, e o pico durante os meses de inverno. Nenhum dos três estãopresente por mais de um tera§o do ano. Os rinova­rus, a causa mais conhecida do resfriado comum, carecem de envelope e - ironicamente - não tem afinidade particular com o clima frio: o estudo os encontrou em amostras respirata³rias em 84,7% dos dias do ano e mostrou que elas atingem o pico quando criana§as retorne a  escola após as fanãrias de vera£o e primavera. Os adenova­rus, outro conjunto de va­rus do resfriado, também não possuem envelope e apresentam padrãosemelhante, circulando mais da metade do ano.

A equipe de Ramalingam também estudou a relação entre abunda¢ncia viral emudanças climáticas dia¡rias. A gripe e o VSR apresentaram melhor desempenho quando a mudança na umidade relativa durante um período de 24 horas foi menor que a média (uma diferença de 25%). “Ha¡ algo mais fra¡gil no envelope lipa­dico” quando a umidade muda bruscamente, conclui Ramalingam.

Jeffrey Shaman, geofa­sico clima¡tico da Columbia, afirma que o que mais importa éa umidade absoluta - a quantidade total de vapor de águaem um determinado volume de ar - e não a umidade relativa, que mede a proximidade do ar com a saturação. Em um artigo de 2010 na  PLOS Biology , Shaman e o epidemiologista Marc Lipsitch, da Harvard TH Chan School of Public Health, relataram que as quedas de umidade absoluta explicam melhor o ini­cio das epidemias de influenza no continente dos Estados Unidos do que a umidade ou temperatura relativa. E a umidade absoluta cai acentuadamente no inverno, porque o ar frio retanãm menos vapor de a¡gua.

Por que a baixa umidade absoluta pode favorecer alguns va­rus, ainda não estãoclaro. Varia¡veis ​​que podem afetar a viabilidade da membrana viral podem incluir alterações na pressão osma³tica, taxas de evaporação e pH, diz Shaman. "Depois que vocêaprende as tachas de bronze, não temos resposta."

O SARS-CoV-2, que possui um envelope, seráfra¡gil na primavera e no vera£o, quando a umidade absoluta e relativa subir? A mais nota³ria das outras doenças do coronava­rus, a SARS e a sa­ndrome respirata³ria do Oriente Manãdio (MERS), não oferece pistas. A SARS surgiu no final de 2002 e foi expulsa da população humana no vera£o de 2003 atravanãs de intensos esforços de contenção. O MERS pula esporadicamente de camelos para seres humanos e causou surtos em hospitais, mas nunca transmissão generalizada de seres humanos como o COVID-19. Nenhum dos va­rus circulou por tempo suficiente, em uma escala ampla o suficiente, para que qualquer ciclo sazonal surgisse.

Quatro coronava­rus humanos que causam resfriados e outras doenças respirata³rias são mais reveladores. Traªs tem “sazonalidade acentuada no inverno”, com poucas ou nenhuma detecção no vera£o, a bia³loga molecular Kate Templeton, também da Universidade de Edimburgo, concluiu em uma análise de 2010 de 11.661 amostras respirata³rias coletadas entre 2006 e 2009. Esses três va­rus se comportam essencialmente como a gripe.

Isso não significa que o COVID-19 também o fara¡. O va­rus pode transmitir claramente em climas quentes e aºmidos: Cingapura tem mais de 175 casos. Dois novos artigos publicados em servidores de pré-impressão nesta semana chegaram a conclusaµes opostas. Um deles, em co-autoria de Lipsitch, analisou o COVID-19 espalhado em 19 prova­ncias da China, que variava entre frio e seco e tropical, e encontrou transmissão sustentada em todos os lugares. O segundo estudo conclui que a transmissão sustentada  parece ocorrer apenas em faixas especa­ficas do globo que tem temperaturas entre 5 ° C e 11 ° C e 47% a 70% de umidade relativa.

Na análise final, háum ato de equila­brio entre fatores ambientais e o sistema imunológico de uma população. Os outros coronava­rus existem hámuito tempo, então uma certa parte da população tem imunidade, o que pode ajudar a exilar esses va­rus em condições des favoráveis . Mas isso não éverdade para o COVID-19. "Embora possa haver um grande decla­nio sazonal, se houver pessoas suscetíveis o suficiente, isso pode ser combatido e continuar por um longo tempo", diz Martinez. Lipsitch também não acredita que o va­rus va¡ se espalhar em abril. Qualquer desaceleração "deve ser modesta e não o suficiente para interromper a transmissão por conta própria", escreveu ele em um post recente.

EM SURREY, MARTINEZ estãoinvestigando um fator diferente que pode eventualmente afetar a incidaªncia de COVID-19. Seus pacientes retornaram a  cla­nica repetidamente - nos solsta­cios de inverno e vera£o e novamente nos equina³cios de primavera e outono - para que os pesquisadores possam avaliar como o sistema imunológico e outras fisiologia mudam ao longo do dia e de estação para estação.

Ela não espera mostrar que nossa imunidade anã, digamos, mais fraca no inverno e mais forte no vera£o. Mas, contando diferentes células do sistema imunológico, avaliando metaba³litos e citocinas no sangue, decifrando o microbioma fecal e medindo horma´nios, a equipe de Martinez espera descobrir que as estações do ano podem "reestruturar" o sistema imunológico, tornando alguns tipos de células mais abundantes em certos casos. locais e outros menos, de maneiras que influenciam nossa suscetibilidade a patógenos.

Estudos em animais apa³iam a idanãia de que a imunidade muda com as estações do ano. A ornita³loga Barbara Hall, da Universidade de Groningen, e seus colegas, por exemplo, estudaram pedregulhos europeus, pequenos pa¡ssaros cantores que eles capturaram e depois criaram em cativeiro. Ao coletar várias amostras de sangue ao longo de 1 ano, eles descobriram que as aves aumentam seu sistema imunológico no vera£o, mas depois as reduzem no outono, no momento em que migram, presumivelmente porque a migração éuma grande perda de energia. .

A melatonina, um horma´nio secretado principalmente pela noite pela gla¢ndula pineal, éum dos principais fatores para essasmudanças. A melatonina acompanha a hora do dia, mas também éum “calenda¡rio biola³gico” para as estações do ano, diz Randy Nelson, endocrinologista da Universidade da Virga­nia Ocidental, especializado em ritmos circadianos. Quando as noites são longas, mais melatonina éliberada. “As células dizem: 'Oh, estou vendo um pouco de melatonina, eu sei, éuma noite de inverno.'” Em estudos com hamsters siberianos - que, diferentemente dos ratos, são diurnos - Nelson e seus colegas mostraram que a administração de melatonina ou a alteração dos padraµes de luz podem alterar as respostas imunes em até40%.

O sistema imunológico humano também parece ter um ritmo circadiano inato. Por exemplo, um teste de vacina em 276 adultos realizado por pesquisadores da Universidade de Birmingham designou aleatoriamente metade para receber uma vacina contra influenza pela manha£ e a outra metade pela tarde. Os participantes do grupo da manha£ tiveram respostas de anticorpos significativamente mais altas a duas das três cepas de gripe da vacina, relataram os pesquisadores em 2016.

Ha¡ evidaªncias de variação sazonal nas ações dos genes imunológicos humanos também. Em uma análise macia§a de amostras de sangue e tecidos de mais de 10.000 pessoas na Europa, Estados Unidos, Ga¢mbia e Austra¡lia, pesquisadores da Universidade de Cambridge descobriram cerca de 4000 genes relacionados a  função imunola³gica que tinham "perfis de expressão sazonais". Em uma coorte alema£, a expressão nos gla³bulos brancos de quase um em cada quatro genes em todo o genoma diferia pelas estações do ano. Os genes do Hemisfanãrio Norte tendiam a ligar quando eram desligados ao sul do equador e vice-versa.

No entanto, não estãoclaro como essasmudanças macia§as afetam a capacidade do organismo de combater patógenos, como explicam o imunologista Xaquin Castro Dopico e colegas em um artigo de 2015 que descreve as descobertas. E algumasmudanças podem ser o resultado de uma infecção, e não a causa. A equipe tentou eliminar as pessoas que tiveram infecções agudas, mas "éclaro que uma carga infecciosa sazonal provavelmente desempenha um papel", diz Dopico, que agora estãono Instituto Karolinska. E asmudanças na imunidade sazonal não poderiam explicar toda a variação complexa na sazonalidade que as doenças mostram. "Eles estãotodos fora de sincronia", aponta Nathanson. Ele também écanãtico de que asmudanças sazonais no sistema imunológico possam ser grandes o suficiente para fazer a diferença. "Teria que ser bem marcadamente diferente."

Martinez, no entanto, diz que encontrou dicas intrigantes. As primeiras análises de seu estudo em Surrey, que terminaram de coletar dados em dezembro de 2019, ainda não revelam nada sobre a sazonalidade, mas mostram que subconjuntos específicos de gla³bulos brancos que desempenham papanãis centrais na memória e resposta do sistema imunológico são elevados em determinados momentos do dia. Ela espera firmar a descoberta lana§ando um estudo semelhante, mas maior, no pra³ximo ano.

Martinez adverte, no entanto, que a luz artificial pode causar estragos nos ritmos circadianos que evolua­ram, com efeitos imprevisa­veis na suscetibilidade a doena§as. Para explorar possa­veis impactos, Martinez tem um estudo separado em andamento, com Helm, nas áreas urbana e rural de Nova York e Nova Jersey. Eles instalaram sensores de luz em a¡rvores e postes e equiparam os participantes com dispositivos que monitoram a exposição a  luz e a temperatura do corpo. "O fato de as pessoas realmente estarem apenas lavando os ritmos da exposição a  luz pode ser problema¡tico", diz ela.

"EXPERIaŠNCIAS DA NATUREZA"  também poderiam oferecer insights sobre os fatores que afetam a sazonalidade da doena§a, sugeriu Dowell em seu artigo de 2001. Pessoas dos hemisfanãrios sul e norte que se adaptaram a diferentes estações do ano regularmente se misturam em navios de cruzeiro ou em convenções, onde são confrontados pelos mesmos patógenos. Testemunhe o enorme surto de COVID-19 no  Princess Diamond , que foi ancorado e colocado em quarentena em Yokohama, no Japa£o, por duas semanas no maªs passado: os pesquisadores poderiam analisar se estavam infectados em taxas diferentes.

Quaisquer que sejam as respostas, elas podem trazer importantes benefa­cios a  saúde pública, diz Martinez. Por exemplo, "Se soubermos a melhor forma de administrar vacinas, em termos de qual anãpoca do ano e a melhor hora do dia para tirar proveito de nosso sistema imunológico, então podemos obter muito mais retorno", diz ela.

A emergaªncia global do COVID-19 pode atrair mais atenção para a pesquisa e ajudar a acelerar as descobertas, diz ela. Mas, por enquanto, ninguanãm sabe se o aumento da umidade, os dias prolongados ou algum efeito sazonal ainda não esperado surgira£o em socorro - ou se a humanidade deve enfrentar a pandemia sem a ajuda das estações do ano.

O tempo vai dizer.