Um estudo publicado nesta terça-feira (14), na revista Nature Communications, traz uma perspectiva promissora para o tratamento de doenças pulmonares graves ao demonstrar que a ativação de um processo celular chamado mitofagia pode restaurar a capacidade de regeneração dos pulmões. Liderada pelos cientistas Pei Wu, Jiawei Chen e Ying Xi, da ShanghaiTech University, a pesquisa revela que a inibição da proteína USP30 melhora significativamente a recuperação do tecido alveolar após lesões, abrindo caminho para novas terapias contra fibrose pulmonar e pneumonia viral.

A investigação parte de um problema conhecido, mas ainda sem solução eficaz: a dificuldade do pulmão em se regenerar após danos severos. Doenças como a fibrose pulmonar idiopática (FPI) e infecções virais, como a influenza, comprometem as células alveolares do tipo II (AT2), responsáveis pela manutenção e regeneração dos alvéolos — estruturas essenciais para as trocas gasosas. Quando essas células falham, o resultado pode ser irreversível.

“O que mostramos é que restaurar a qualidade das mitocôndrias nessas células é fundamental para reativar sua função regenerativa”, afirma Ying Xi, autora sênior do estudo. As mitocôndrias, conhecidas como “usinas de energia” das células, desempenham papel central não apenas na produção de energia, mas também na regulação do metabolismo e da sobrevivência celular.

A mitofagia é o processo pelo qual células eliminam mitocôndrias danificadas, reciclando seus componentes. No estudo, os pesquisadores demonstraram que a proteína USP30 atua como um freio nesse sistema. Ao inibir ou eliminar geneticamente essa proteína em modelos experimentais, foi possível aumentar a mitofagia e restaurar o funcionamento mitocondrial.

Os resultados foram expressivos. Em camundongos submetidos a lesões pulmonares induzidas por bleomicina — um modelo clássico de fibrose —, a ausência de USP30 reduziu significativamente os danos ao tecido. Houve menos morte celular, menor acúmulo de fibrose e maior regeneração dos alvéolos. Em termos quantitativos, os animais apresentaram menor perda de peso, redução dos níveis de colágeno e diminuição de marcadores inflamatórios.

Além disso, a pesquisa analisou mais de 78 mil células pulmonares por meio de sequenciamento de RNA em célula única, identificando 21 tipos celulares distintos. O destaque foi o aumento significativo das células AT2 funcionais nos animais tratados, indicando recuperação do potencial regenerativo do pulmão.

O estudo também avaliou os efeitos da inibição da USP30 em um modelo de pneumonia causada pelo vírus influenza H1N1. Os resultados mostraram que todos os animais com a proteína inativada sobreviveram à infecção, enquanto cerca de metade do grupo controle morreu.

Embora a carga viral tenha permanecido semelhante entre os grupos, os camundongos tratados apresentaram menor inflamação, menor morte celular e recuperação mais rápida da função pulmonar. “Isso indica que o benefício não está no combate direto ao vírus, mas na proteção e regeneração do tecido pulmonar”, explica Pei Wu.

Para além da manipulação genética, os pesquisadores testaram um inibidor químico da USP30, chamado MF094. Administrado após a lesão pulmonar, o composto apresentou efeitos semelhantes aos observados nos modelos genéticos: redução da fibrose, menor apoptose (morte celular programada) e melhora da função respiratória.

O fármaco demonstrou ainda alta potência, com concentração eficaz na faixa nanomolar (IC50 de aproximadamente 69,6 nM), sugerindo viabilidade para desenvolvimento clínico futuro.

Em nível molecular, a pesquisa identificou que a inibição da USP30 reduz a atividade da proteína VDAC1, associada à indução de apoptose. Ao mesmo tempo, promove um aumento transitório de espécies reativas de oxigênio (ROS) nas mitocôndrias — um fenômeno que, em níveis moderados, estimula a proliferação celular.

Esse equilíbrio delicado, descrito como “mitohormese”, permite que as células AT2 sobrevivam ao dano inicial e, posteriormente, se multipliquem e diferenciem para reconstruir o tecido alveolar.

Atualmente, as opções terapêuticas para fibrose pulmonar são limitadas e focadas principalmente em retardar a progressão da doença. Segundo dados clínicos, a sobrevida média após o diagnóstico de FPI varia entre três e cinco anos. Já as pneumonias virais continuam sendo uma das principais causas de mortalidade global, especialmente entre idosos.

Nesse cenário, a possibilidade de estimular a regeneração pulmonar representa uma mudança de paradigma. “Em vez de apenas conter o dano, podemos potencialmente reverter parte dele”, afirma Jiawei Chen, coautor do estudo.

Apesar dos resultados promissores, os autores destacam que a transposição para humanos ainda exige cautela. Estudos clínicos serão necessários para avaliar segurança, dosagem e eficácia em pacientes.

Ainda assim, o trabalho estabelece uma base sólida para futuras pesquisas. Ao identificar a mitofagia como um eixo central na regeneração pulmonar, o estudo abre novas frentes na medicina regenerativa e no tratamento de doenças respiratórias crônicas e agudas.

Em um campo historicamente marcado por limitações terapêuticas, a descoberta representa um avanço significativo — e uma rara notícia de esperança para milhões de pacientes ao redor do mundo.