Um novo estudo do MIT sugere que uma substância cancerígena encontrada em medicamentos e na água potável contaminada por fábricas de produtos químicos pode ter um impacto muito mais severo em crianças do que em adultos.

Em um estudo com ratos, os pesquisadores descobriram que os filhotes expostos à água potável contendo esse composto, conhecido como NDMA, apresentaram taxas dramaticamente mais altas de danos ao DNA e câncer do que os adultos.

Os resultados podem ajudar a explicar uma associação epidemiológica entre o câncer infantil e a exposição pré-natal ao NDMA em pessoas que vivem perto de um local contaminado em Wilmington, Massachusetts, afirmam os pesquisadores. O estudo também sugere que é fundamental avaliar o impacto de potenciais carcinógenos em todas as faixas etárias.

“Esperamos sinceramente que os grupos que realizam testes de segurança mudem seu paradigma e comecem a analisar animais jovens, para que possamos detectar potenciais carcinógenos antes que as pessoas sejam expostas”, afirma Bevin Engelward, professora de engenharia biológica do MIT. “Como solução para o câncer, a prevenção é claramente muito melhor do que o tratamento, então esperamos poder identificar substâncias químicas perigosas antes que as pessoas sejam expostas e, assim, prevenir um risco significativo de câncer.”

A pós-doutoranda do MIT, Lindsay Volk, é a autora principal do artigo . Engelward é o autor sênior do estudo, publicado na Nature Communications .

A NDMA (N-nitrosodimetilamina) pode ser gerada como subproduto de muitos processos químicos industriais e também é encontrada na fumaça do cigarro e em carnes processadas. Nos últimos anos, a NDMA foi detectada em algumas formulações dos medicamentos valsartana, ranitidina e metformina. Também foi encontrada na água potável em Wilmington, Massachusetts, na década de 1990, como resultado da contaminação proveniente da fábrica da Olin Chemical.

Em 2021, um estudo do Departamento de Saúde de Massachusetts sugeriu uma ligação entre a contaminação da água e uma incidência elevada de câncer infantil em Wilmington. Entre 1990 e 2000, 22 crianças de Wilmington foram diagnosticadas com câncer. Os poços contaminados foram fechados em 2003.

Ainda em 2021, Engelward e outros pesquisadores do MIT publicaram um  estudo sobre o mecanismo pelo qual o NDMA pode levar ao câncer. No novo artigo da Nature Communications , Engelward e seus colegas buscaram determinar por que o composto parece afetar mais as crianças do que os adultos.

A maioria dos estudos que avaliam potenciais carcinógenos é realizada em camundongos com pelo menos 4 a 6 semanas de idade, e frequentemente mais velhos. Para este estudo, os pesquisadores analisaram dois grupos de camundongos — um com 3 semanas de idade (jovens) e outro com 3 meses de idade (adultos). Cada grupo recebeu água potável com baixos níveis de NDMA, cerca de cinco partes por milhão, durante duas semanas.

No organismo, o NDMA é metabolizado por uma enzima hepática chamada CYP2E1. Isso produz metabólitos tóxicos que podem danificar o DNA adicionando um pequeno grupo químico conhecido como grupo metil às bases do DNA, criando lesões chamadas adutos.

Ao examinarem os fígados dos ratos, os pesquisadores descobriram que os juvenis e os adultos apresentavam níveis semelhantes de adutos de DNA. No entanto, houve diferenças drásticas no que aconteceu após o dano inicial. Nos ratos jovens, os adutos de DNA levaram a um acúmulo significativo de quebras de DNA de fita dupla, que ocorrem quando as células tentam reparar os adutos. Essas quebras produzem mutações que, eventualmente, levam ao desenvolvimento de câncer de fígado.

Nos ratos adultos, os pesquisadores observaram praticamente nenhuma quebra de fita dupla e um número significativamente menor de mutações em comparação com os ratos jovens. Além disso, os fígados não desenvolveram patologias graves, incluindo tumores, mesmo tendo apresentado o mesmo nível inicial de adutos de DNA.

Experimentos adicionais revelaram que essas diferenças decorrem de diferenças nas taxas de proliferação celular. As células do fígado juvenil se dividem rapidamente, o que lhes dá mais oportunidades de transformar adutos de DNA em mutações, enquanto as células do fígado adulto raramente se dividem.

“Isso realmente enfatiza o problema geral que estamos tentando destacar no artigo”, diz Volk. “Em estudos toxicológicos, muitas vezes o padrão é usar camundongos adultos. Nesse ponto, eles já estão diminuindo a divisão celular, então, se estivermos testando os efeitos nocivos do NDMA em camundongos adultos, estaremos ignorando completamente a vulnerabilidade de grupos específicos, como animais mais jovens.”

Embora a maioria desses efeitos tenha sido observada no fígado, pois é lá que o NDMA é metabolizado, alguns dos ratos desenvolveram outros tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão e linfoma.

Na maioria desses estudos, os pesquisadores utilizaram camundongos com dois de seus sistemas de reparo de DNA desativados. Isso acelera o processo de mutação, permitindo que os pesquisadores observem os efeitos da exposição ao NDMA com mais facilidade, sem a necessidade de estudar uma grande população de camundongos.

No entanto, um pequeno estudo em ratos com reparo de DNA normal mostrou que os juvenis apresentavam quebras de fita dupla induzidas por NDMA, proliferação regenerativa e mutações em larga escala que estavam completamente ausentes nos adultos. Isso ocorre porque os juvenis, em rápido crescimento, possuem um mecanismo de replicação de DNA altamente ativo que encontra os adutos de DNA antes que a célula tenha tempo de repará-los.

Os pesquisadores também descobriram que, ao tratar camundongos adultos com hormônio da tireoide, que estimula a proliferação de células hepáticas, essas células começavam a acumular mutações tão rapidamente quanto as células hepáticas jovens. Trabalhos anteriores realizados no laboratório de Engelward mostraram que a inflamação também pode estimular a vulnerabilidade a danos no DNA impulsionada pela proliferação celular; portanto, as descobertas deste estudo sugerem que qualquer fator que cause inflamação no fígado pode tornar o fígado adulto mais vulnerável a danos causados ??por agentes como o NDMA.

“Certamente não queremos dizer que os adultos são completamente resistentes ao NDMA”, diz Volk. “Tudo influencia a suscetibilidade a um carcinógeno, seja a genética, a idade, a dieta e assim por diante. Em adultos, se tiverem uma infecção viral, uma dieta rica em gordura ou consumo crônico de álcool em excesso, isso pode afetar a proliferação dentro do fígado e potencialmente torná-los suscetíveis ao NDMA.”

Os pesquisadores estão agora investigando como uma dieta rica em gordura pode influenciar o desenvolvimento de câncer em camundongos que também foram expostos ao NDMA.

Este esforço colaborativo entre vários laboratórios do MIT foi financiado pelo Programa de Pesquisa Superfund dos Institutos Nacionais de Ciências Ambientais e da Saúde (NIEHS), por uma Bolsa do Centro Principal do NIEHS, por uma Bolsa de Treinamento dos Institutos Nacionais de Saúde e pelo Fundo Anônimo para Ação Climática.