Uma equipe internacional de cientistas identificou, pela primeira vez em larga escala, assinaturas epigenéticas associadas ao transtorno bipolar capazes de melhorar modelos de previsão da doença. O estudo, publicado nesta sexta-feira (8), na revista científica The Lancet eBioMedicine, analisou amostras de sangue de 3.476 pessoas em sete países e encontrou alterações químicas no DNA relacionadas à bipolaridade, um transtorno psiquiátrico grave que afeta cerca de 2,4% da população mundial.

A pesquisa representa o maior estudo epigenômico já feito sobre transtorno bipolar. Liderado por cientistas da University of Bergen, da University of Oslo, da Harvard Medical School e da University of New South Wales, o trabalho sugere que marcas biológicas detectáveis no sangue podem complementar testes genéticos tradicionais e ajudar médicos a diferenciar pacientes com maior risco para a doença.

O estudo investigou um mecanismo chamado metilação do DNA — pequenas modificações químicas que regulam a atividade dos genes sem alterar a sequência genética. Essas alterações são influenciadas tanto pela herança genética quanto pelo ambiente, incluindo estresse, traumas e hábitos de vida.

“Assinaturas de metilação do DNA do transtorno bipolar podem ser detectadas no sangue usando amostras suficientemente grandes e têm potencial para facilitar o desenvolvimento de ferramentas de previsão clínica”, afirmam os autores no artigo.

Os pesquisadores analisaram amostras de 1.729 pacientes diagnosticados com transtorno bipolar e 1.747 indivíduos sem a doença. O levantamento identificou 47 posições específicas do DNA com alterações significativas de metilação associadas ao transtorno, além de 90 regiões genômicas diferencialmente modificadas. Parte dessas alterações apareceu em genes ligados à neurotransmissão e à comunicação entre neurônios, como GABBR1 e CACNA2D4.

Outro achado chamou atenção: muitas das alterações estavam ligadas ao sistema imunológico e a processos inflamatórios. Os cientistas observaram aumento de neutrófilos — células associadas à inflamação — e redução de células imunológicas importantes para a defesa adaptativa do organismo em pacientes bipolares.

Segundo os autores, os resultados reforçam uma hipótese discutida há anos na psiquiatria: a de que transtornos mentais severos podem ter relação com estados inflamatórios crônicos de baixa intensidade.

“O estudo mostra uma convergência importante entre genética, epigenética e imunologia”, afirmam os pesquisadores.

A descoberta também tem impacto potencial sobre a chamada psiquiatria de precisão, área que tenta desenvolver ferramentas objetivas para diagnóstico e previsão de doenças mentais — um desafio histórico da medicina. Hoje, o transtorno bipolar é diagnosticado principalmente por entrevistas clínicas e observação de sintomas, o que frequentemente leva a atrasos ou confusões diagnósticas.

Estima-se que muitos pacientes passem anos recebendo tratamento inadequado antes de obter o diagnóstico correto. Em vários casos, a doença é confundida com depressão unipolar, ansiedade ou esquizofrenia.

Os cientistas então criaram um “escore de polimetilação” — espécie de índice biológico baseado nas alterações epigenéticas encontradas. O modelo conseguiu explicar sozinho cerca de 2% da variação entre pessoas com e sem transtorno bipolar. Quando combinado aos chamados escores poligênicos — testes baseados em variantes hereditárias do DNA — a capacidade preditiva subiu de 7,1% para 8,5%.

No subtipo bipolar I, considerado mais grave e associado a episódios de mania intensa, o ganho foi ainda maior: a combinação entre genética e epigenética elevou o poder explicativo de 15,9% para 18,5%.

Embora os números ainda estejam distantes de um teste clínico definitivo, especialistas consideram o avanço significativo. Isso porque estudos genéticos em psiquiatria normalmente exigem milhões de participantes para produzir ganhos modestos de precisão.

“O potencial dos escores epigenéticos pode crescer rapidamente com amostras relativamente menores”, observam os autores.

A pesquisa reúne instituições da Noruega, Alemanha, Austrália, Canadá, Espanha, Itália e Estados Unidos. Entre os principais autores estão os pesquisadores Markos Tesfaye, Stephanie Le Hellard e Anne-Kristin Stavrum.

O estudo também encontrou sobreposição biológica entre bipolaridade, depressão maior e esquizofrenia. As assinaturas epigenéticas observadas em pacientes bipolares mostraram semelhanças com padrões identificados em pesquisas anteriores sobre outras doenças psiquiátricas, reforçando a ideia de fatores biológicos compartilhados entre os transtornos mentais.

Para os cientistas, isso ajuda a explicar por que sintomas dessas doenças frequentemente se misturam na prática clínica.

Apesar do entusiasmo, os autores reconhecem limitações importantes. A principal delas é que as análises foram feitas em sangue periférico, e não diretamente no cérebro. Embora algumas alterações tenham mostrado correlação entre sangue e tecido cerebral, os pesquisadores alertam que os resultados ainda não permitem afirmar exatamente como essas marcas influenciam os circuitos neurais envolvidos na bipolaridade.

Também há dúvidas sobre o impacto de medicamentos psiquiátricos nas alterações observadas. Muitos pacientes estudados utilizavam antipsicóticos, antidepressivos ou estabilizadores de humor, substâncias que podem modificar a metilação do DNA ao longo do tempo.

Mesmo assim, o trabalho é visto como um marco para a epigenética psiquiátrica. Nas últimas duas décadas, os estudos sobre saúde mental concentraram-se sobretudo na genética. Agora, pesquisadores começam a olhar com mais atenção para mecanismos capazes de registrar biologicamente experiências ambientais e trajetórias de vida.

“Essas observações provavelmente serão relevantes para outros transtornos complexos e incentivam maior investimento em estudos epigenéticos”, concluem os autores.