Uma das maiores perguntas da oncologia moderna é entender por que determinados tumores surgem décadas antes do esperado — e por que alguns parecem ignorar as regras conhecidas da doença. Um novo estudo publicado nesta quinta-feira (21),  na revista científica Nature Communications, oferece uma peça importante desse quebra-cabeça ao mostrar que o câncer de mama hereditário ligado à síndrome de Li-Fraumeni segue um roteiro biológico próprio, diferente do observado na maioria dos casos esporádicos.

A pesquisa foi conduzida por cientistas da University of Pennsylvania, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Yale School of Medicine e outras instituições norte-americanas, sob liderança da médica e pesquisadora Kara N. Maxwell. Entre os primeiros autores estão Nabamita Boruah e David Hoyos.

O trabalho analisou pacientes portadoras de mutações hereditárias no gene TP53, alteração genética que causa a síndrome de Li-Fraumeni (LFS), uma condição rara associada a elevado risco de câncer ao longo da vida. O TP53 é frequentemente chamado de "guardião do genoma" porque funciona como um sistema de defesa celular: quando detecta danos no DNA, interrompe o crescimento da célula ou aciona sua morte programada.

Quando esse mecanismo falha, o efeito pode ser devastador.

Segundo o estudo, indivíduos com síndrome de Li-Fraumeni podem apresentar até 90% de risco acumulado de desenvolver câncer ao longo da vida. Entre mulheres, o câncer de mama aparece como a manifestação mais frequente da síndrome. O problema surge muito cedo: a idade média de diagnóstico foi entre 30 e 35 anos — quase três décadas antes da média dos casos considerados esporádicos.

Os pesquisadores analisaram 93 mulheres com a síndrome, totalizando 130 casos de câncer de mama, comparando seus tumores com pacientes sem predisposição genética conhecida.

Os resultados chamaram atenção por revelar um padrão praticamente uniforme: 95% dos tumores associados à síndrome apresentavam perda completa da função do TP53, processo conhecido como perda bialélica. Em outras palavras, o sistema de proteção celular parecia ser desligado quase integralmente logo nos primeiros estágios da formação tumoral.

Os pesquisadores descrevem esse fenômeno como um evento inicial determinante.

No artigo, os autores afirmam que seus dados sugerem que "a formação do tumor relacionado ao TP53 requer perda bialélica precoce do gene".

Mas o aspecto mais inesperado surgiu depois.

Em tumores convencionais, cientistas normalmente observam uma sequência de múltiplas mutações acumuladas ao longo do tempo. Nesse caso, isso praticamente não ocorreu. Em vez de colecionar numerosas alterações genéticas clássicas, os tumores desenvolveram pequenos segmentos cromossômicos amplificados — alterações estruturais específicas que os pesquisadores denominaram SAAS ("short amplified aneuploid segments").

Entre essas amplificações, uma apareceu repetidamente: o gene ERBB2, conhecido clinicamente como HER2.

Mais de metade dos tumores invasivos relacionados à síndrome apresentavam HER2 positivo — índice muito superior ao encontrado em diversos grupos de comparação.

A descoberta tem potencial impacto clínico porque terapias anti-HER2 já fazem parte do arsenal oncológico atual.

Outra surpresa veio do sistema imunológico.

Em muitos tipos de câncer, a presença elevada de células T CD8 costuma indicar resposta imune robusta. No entanto, os pesquisadores observaram uma situação paradoxal: os tumores ligados à síndrome de Li-Fraumeni apresentavam menos infiltração dessas células, mas as que estavam presentes demonstravam atividade maior, com sinais elevados de resposta citotóxica.

A combinação sugere uma dinâmica imunológica incomum.

À medida que a doença avançava de estágios iniciais — conhecidos como carcinoma ductal in situ (DCIS) — para formas invasivas, ocorria redução dessas células de defesa ativas e aumento de mecanismos ligados à evasão tumoral.

O fenômeno pode ajudar a explicar por que alguns tumores conseguem escapar progressivamente do sistema imunológico.

Historicamente, a síndrome de Li-Fraumeni foi descrita pela primeira vez no fim da década de 1960 pelos médicos Frederick Li e Joseph Fraumeni, após a observação de famílias que apresentavam múltiplos casos de câncer em idades incomuns. Desde então, tornou-se um dos modelos mais importantes para compreender predisposição genética ao câncer.

O novo trabalho reforça essa relevância científica.

Ao estudar pacientes que carregam mutações hereditárias desde o nascimento, pesquisadores conseguem observar o início do processo tumoral em condições quase impossíveis de reproduzir experimentalmente.

As implicações podem ir além da biologia básica.

O estudo identificou assinaturas relacionadas à deficiência de recombinação homóloga (HRD), característica que em outros cânceres tem sido usada para indicar resposta potencial a medicamentos como inibidores de PARP. Os autores também levantam a hipótese de futuras estratégias envolvendo vacinas terapêuticas e abordagens imunológicas.

Os próprios pesquisadores, contudo, fazem uma ressalva importante: apesar de representar a maior análise já realizada desse tipo de câncer associado à síndrome de Li-Fraumeni, o tamanho da amostra ainda é relativamente pequeno para algumas comparações específicas.

Ainda assim, a principal mensagem parece clara.

Décadas depois da identificação do TP53 como um dos genes mais importantes da oncologia, cientistas começam a compreender que sua falha hereditária não apenas aumenta o risco de câncer — ela pode alterar completamente a maneira como a doença nasce, evolui e responde ao organismo humano.