A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa caracterizada por um declínio progressivo das funções mentais e perda de memória. Juntamente com a demência frontotemporal e algumas outras doenças neurodegenerativas, a doença de Alzheimer tem sido associada ao acúmulo, dentro dos neurônios, de aglomerados anormais de uma proteína chamada "tau".

A proteína tau é importante para a saúde do cérebro, estabilizando estruturas chamadas microtúbulos dentro dos neurônios. Na doença de Alzheimer e em outras tauopatias (ou seja, doenças associadas ao acúmulo anormal de tau), as proteínas tau se agregam em aglomerados tóxicos e insolúveis que são prejudiciais às células cerebrais, levando gradualmente à sua morte.

Pesquisadores da Universidade de Zhejiang, da Universidade de Xiamen e de outros institutos na China realizaram recentemente um estudo com o objetivo de compreender melhor os processos pelos quais a agregação da proteína tau contribui para a morte de neurônios em pacientes com doença de Alzheimer. Suas descobertas, publicadas na Nature Neuroscience , sugerem que esses aglomerados de tau induzem a reativação de elementos de DNA transponíveis em neurônios, o que, por sua vez, pode levar à sua morte.

"Uma vez formados os agregados de tau, sua neurotoxicidade contribui significativamente para a morte neuronal e o declínio cognitivo em tauopatias, sendo a doença de Alzheimer o exemplo mais conhecido", escreveram Wei Liu, Song-Ang Wu e seus colegas em seu artigo. "Apesar de seu papel patogênico central, no entanto, as estratégias terapêuticas eficazes direcionadas à neurotoxicidade da proteína tau ainda são escassas. Demonstramos o papel patogênico da morte celular neuronal na neurodegeneração relacionada à proteína tau (modelo de camundongo PS19)."

Como os agregados de tau afetam os elementos de DNA transponíveis

Os pesquisadores realizaram experimentos com camundongos geneticamente modificados para também apresentarem agregação anormal da proteína tau em neurônios, semelhante à associada à doença de Alzheimer e outras tauopatias. Esses camundongos, chamados de camundongos PS19, também costumam apresentar comportamentos que indicam um declínio progressivo de sua memória e funções cerebrais.

Liu, Wu e seus colegas tentaram compreender melhor como os agregados de tau influenciam a organização do DNA dentro de seus neurônios. Especificamente, eles investigaram se os aglomerados de tau interrompiam a heterocromatina, uma forma de DNA compactada que normalmente impede a ativação de códigos genéticos prejudiciais.

A equipe descobriu que os agregados de tau de fato influenciavam a heterocromatina, levando à ativação de genes que normalmente permanecem inativos. Esses genes induziram a produção de moléculas de RNA chamadas Z-RNAs , que, por sua vez, ativaram uma molécula que desempenha um papel na inflamação e na morte celular, chamada proteína 1 de ligação ao DNA-Z (ZBP1).

"Os neurônios que expressam a proteína tau sofrem morte celular por meio da ativação da proteína 1 de ligação ao DNA-Z (ZBP1), desencadeada por RNAs-Z endógenos", escreveram os autores. "Esses RNAs-Z são derivados de elementos transponíveis reativados que são tipicamente silenciados na heterocromatina. Os agregados de tau mostram uma forte afinidade pela cromatina modificada com H3K9me3, sequestrando efetivamente essas marcas epigenéticas da proteína 1 da heterocromatina (HP1), interrompendo assim a condensação da heterocromatina constitutiva."

O recente artigo de Liu, Wu e seus colaboradores identifica um processo pelo qual a agregação da proteína tau pode levar à morte neuronal em tauopatias. Além disso, demonstra que o bloqueio da atividade da ZBP1 pode ser um possível alvo terapêutico para prevenir ou limitar a morte celular relacionada à agregação da proteína tau.

"Clinicamente, observou-se uma correlação inversa entre os níveis de expressão de ZBP1 em neurônios excitatórios e o desempenho cognitivo em indivíduos com doença de Alzheimer", escreveram Liu, Wu e seus colegas. "É importante ressaltar que a haploinsuficiência de Zbp1 melhorou significativamente os déficits cognitivos em camundongos transgênicos tau idosos (24 meses de idade), destacando o potencial terapêutico da inibição de ZBP1 para combater a neurodegeneração em tauopatias."

Outros pesquisadores poderão em breve investigar mais a fundo os novos mecanismos descobertos pelos autores. Se forem validados em humanos, as descobertas da equipe poderão eventualmente orientar o desenvolvimento de novos tratamentos destinados a limitar a morte celular e o declínio associado das funções mentais em pacientes com doença de Alzheimer ou outras tauopatias.