O oncogene c-Myc tem sido considerado um dos principais motores do câncer. Presente em níveis elevados em cerca de 70% dos tumores humanos, ele controla genes ligados à proliferação celular, metabolismo, síntese proteica e sobrevivência das células malignas. Agora, um estudo publicado nesta segunda-feira (1º), na revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), revela a existência de um mecanismo molecular até então desconhecido que atua como um freio natural sobre essa poderosa proteína.

A pesquisa, liderada por Nicholas J. Wallbillich, Peng Liao, Rashmi Srivastava, Jia Fan, Shelya X. Zeng e Hua Lu, da Tulane University School of Medicine e do Tulane Cancer Center, identificou que o c-Myc sofre um processo chamado crotonilação, uma modificação química que reduz sua atividade oncogênica.

Os resultados sugerem que estimular essa modificação pode abrir um novo caminho para o desenvolvimento de tratamentos contra diversos tipos de câncer.

O c-Myc é conhecido por controlar mais de 15% dos genes do genoma humano. Sua hiperativação está associada a tumores de pulmão, mama, cólon, próstata, leucemias e linfomas. Apesar de sua importância, bloquear diretamente essa proteína sempre foi um desafio para a indústria farmacêutica devido à sua estrutura altamente desordenada e à complexidade de suas interações celulares.

Foi nesse contexto que os pesquisadores decidiram investigar a crotonilação, uma modificação pós-traducional derivada do composto metabólico crotonato. Inicialmente identificada em histonas, essa alteração química vem sendo cada vez mais associada à regulação de proteínas não histônicas.

Utilizando análises bioquímicas, imunoprecipitação, espectrometria de massa de alta resolução e experimentos celulares, a equipe demonstrou pela primeira vez que o c-Myc é alvo dessa modificação. Foram identificados 10 sítios potenciais de crotonilação, com destaque para dois aminoácidos específicos: K289 e K298.

Segundo os autores, esses dois resíduos funcionam como verdadeiros interruptores da atividade tumoral da proteína.

Para compreender a importância biológica da crotonilação, os cientistas criaram versões mutantes do c-Myc incapazes de receber essa modificação química.

Os resultados foram contundentes.

Células que expressavam as versões mutadas apresentaram crescimento significativamente mais rápido, tanto em experimentos de proliferação de curto prazo quanto em ensaios de formação de colônias, que simulam o desenvolvimento tumoral ao longo do tempo.

Além disso, essas células exibiram aumento expressivo na ativação de genes controlados pelo c-Myc, incluindo aqueles relacionados à divisão celular, síntese de proteínas, metabolismo energético e reparo do DNA.

Em outras palavras, retirar a crotonilação transformou o c-Myc em uma versão ainda mais agressiva da proteína.

O estudo também revelou o mecanismo responsável por esse efeito.

Os pesquisadores descobriram que a crotonilação reduz a capacidade do c-Myc de se ligar à proteína Skp2, uma ubiquitina ligase conhecida por estimular a atividade transcricional do oncogene. Quando os sítios de crotonilação foram removidos, a interação entre c-Myc e Skp2 aumentou substancialmente.

Essa descoberta ajuda a explicar por que os mutantes apresentam comportamento mais agressivo.

Embora o aumento da ligação à Skp2 também acelere a degradação da proteína, ele simultaneamente potencializa sua capacidade de ativar genes associados ao crescimento tumoral.

Os experimentos mostraram ainda que o tratamento das células com crotonato diminuiu a formação do complexo c-Myc–Skp2, reduziu a sobrevivência celular e reprimiu a expressão de genes dependentes de c-Myc.

O aspecto mais intrigante da pesquisa surgiu quando a equipe examinou bancos de dados genômicos de tumores humanos.

Os cientistas identificaram uma mutação natural chamada K298N em amostras de câncer de pulmão e mama. Essa alteração ocorre exatamente em um dos principais locais de crotonilação identificados pelo estudo.

Quando reproduzida em laboratório, a mutação mostrou comportamento semelhante aos mutantes artificiais: maior ativação gênica, aumento da proliferação celular e crescimento tumoral acelerado.

Segundo os autores, isso fornece uma forte evidência de que a perda da crotonilação pode contribuir diretamente para a progressão do câncer em seres humanos.

Para verificar se o fenômeno ocorria além das placas de cultura celular, os pesquisadores implantaram células humanas de câncer de pulmão em camundongos.

Após quatro semanas, os tumores portadores da mutação K298N apresentavam volumes e massas significativamente maiores do que aqueles formados por células contendo o c-Myc normal.

Análises adicionais revelaram níveis elevados do marcador proliferativo Ki-67 e maior interação com Skp2, reforçando a hipótese de que a perda da crotonilação favorece a atividade oncogênica.

Os autores argumentam que a descoberta amplia significativamente o conhecimento sobre a regulação molecular do c-Myc e pode abrir uma nova frente de investigação terapêutica.

“Crotonilação representa uma nova via regulatória pela qual a atividade do c-Myc pode ser modulada em tumores”, escrevem os pesquisadores.

O estudo também destaca uma conexão potencial entre metabolismo, microbiota intestinal e câncer. O crotonato, molécula que origina a crotonilação, pode ser produzido por bactérias intestinais ou por vias metabólicas celulares relacionadas à oxidação de ácidos graxos.

Isso sugere que alterações metabólicas ou mesmo intervenções baseadas na microbiota poderiam influenciar a atividade do c-Myc no futuro.

Embora ainda sejam necessários estudos adicionais para identificar as enzimas responsáveis por adicionar ou remover a crotonilação, os resultados estabelecem uma nova peça no complexo quebra-cabeça da biologia do câncer.

Ao revelar que uma simples modificação química pode enfraquecer um dos oncogenes mais importantes da medicina moderna, a pesquisa da Tulane University oferece uma perspectiva promissora: em vez de atacar diretamente o c-Myc, talvez seja possível restaurar os mecanismos naturais que mantêm seu poder destrutivo sob controle.