A sepse continua sendo uma das maiores ameaças à saúde infantil global. Apesar dos avanços da medicina intensiva, milhares de crianças morrem todos os anos em decorrência de uma resposta imunológica descontrolada desencadeada por infecções. Agora, um amplo estudo genético internacional liderado por pesquisadores suíços identificou uma região específica do genoma humano associada à suscetibilidade à sepse pediátrica, oferecendo uma das evidências mais robustas até hoje de que fatores hereditários podem influenciar quem desenvolve a doença.

Publicado nesta quinta-feira (4), na revista científica eBioMedicine, do grupo The Lancet, o trabalho analisou o genoma de 650 crianças com sepse bacteriana comprovada e comparou os resultados com 1.395 indivíduos saudáveis. A pesquisa foi conduzida pelo geneticista Dylan Lawless e por uma equipe multidisciplinar ligada à University of Zürich, à École Polytechnique Fédérale de Lausanne e ao consórcio nacional Swiss Pediatric Sepsis Study.

“Os mecanismos genéticos subjacentes à suscetibilidade à sepse permanecem pouco compreendidos”, afirmam os autores no artigo. A descoberta de um novo locus genético associado à doença representa um avanço importante para desvendar esse quebra-cabeça biológico.

A sepse ocorre quando o sistema imunológico reage de forma exagerada a uma infecção, desencadeando inflamação sistêmica, falência de órgãos e, em casos graves, morte. Segundo dados do próprio Swiss Pediatric Sepsis Study, a incidência anual observada foi de 25,1 casos por 100 mil crianças, com mortalidade hospitalar em 30 dias de 6,9%. As taxas mais elevadas foram registradas entre menores de cinco anos.

Embora infecções bacterianas sejam comuns na infância, apenas uma pequena parcela das crianças evolui para quadros graves. Essa discrepância levou cientistas a suspeitar que fatores genéticos poderiam influenciar a resposta do organismo aos microrganismos invasores.

Para investigar essa hipótese, a equipe realizou um estudo de associação genômica ampla (GWAS), tecnologia capaz de examinar milhões de variantes genéticas distribuídas por todo o DNA humano.

Após rigoroso controle de qualidade dos dados, os cientistas concentraram suas análises em 510 crianças de ancestralidade europeia com sepse confirmada e 994 controles saudáveis comparáveis. O objetivo era identificar variantes genéticas mais frequentes entre os pacientes.

O resultado revelou uma região significativa no cromossomo 9, contendo 13 variantes fortemente associadas ao risco de desenvolver sepse. A principal delas foi a variante rs28361152.

Segundo os autores, essa região engloba genes como CTNNAL1 e ELP1, ambos já implicados anteriormente em mecanismos biológicos relacionados à inflamação e à resposta imunológica.

“Identificamos um locus de suscetibilidade estatisticamente significativo envolvendo os genes CTNNAL1 e ELP1”, escrevem os pesquisadores.

As análises funcionais sugerem que a descoberta não se limita a uma simples correlação estatística. O gene CTNNAL1 produz uma proteína conhecida como alfa-catulina, envolvida na regulação da via molecular NF-kB, um dos principais controladores da inflamação no organismo. Alterações nessa via podem amplificar ou reduzir a intensidade da resposta imunológica diante de uma infecção.

Já o gene ELP1 participa do complexo Elongator, essencial para a regulação da expressão gênica. Estudos em modelos animais mostraram que alterações nesse gene afetam profundamente processos celulares fundamentais para a sobrevivência.

Os pesquisadores também observaram que a variante identificada influencia a atividade de múltiplos genes vizinhos, reforçando a hipótese de que mecanismos regulatórios da expressão gênica estejam envolvidos na predisposição à doença.

Curiosamente, o estudo não identificou variantes associadas à gravidade da sepse, ao número de órgãos comprometidos, ao agente infeccioso responsável ou ao risco de morte entre as crianças já doentes.

Isso sugere que os fatores genéticos encontrados parecem influenciar principalmente a suscetibilidade inicial ao desenvolvimento da doença, e não necessariamente sua evolução clínica após o início do quadro infeccioso.

Os autores alertam, contudo, que a ausência dessas associações pode refletir limitações estatísticas decorrentes do tamanho relativamente modesto da amostra.

Especialistas consideram que o estudo representa um passo importante rumo à medicina personalizada aplicada às doenças infecciosas pediátricas.

Até hoje, a maior parte dos avanços genéticos em sepse concentrou-se em adultos. Pesquisas envolvendo crianças eram escassas, principalmente devido à dificuldade de reunir grandes coortes com diagnóstico microbiológico confirmado.

A força deste trabalho está justamente na qualidade da amostra. Todas as crianças incluídas apresentavam sepse comprovada por hemocultura positiva, reduzindo ambiguidades diagnósticas que frequentemente comprometem estudos genéticos dessa natureza.

Apesar do entusiasmo, os próprios autores adotam cautela. Eles enfatizam que os resultados ainda precisam ser replicados em populações independentes antes de serem incorporados à prática clínica.

Para o pesquisador Luregn J. Schlapbach e seus colaboradores, a descoberta deve ser vista como o início de uma nova fase de investigação. Estudos futuros com sequenciamento genômico completo, amostras maiores e análises funcionais poderão esclarecer como essas variantes alteram o comportamento das células imunológicas.

Se confirmados, os achados poderão permitir a identificação precoce de crianças geneticamente mais vulneráveis à sepse, possibilitando monitoramento intensivo, intervenções preventivas e, futuramente, terapias direcionadas aos mecanismos moleculares envolvidos.

Em um campo onde cada hora pode significar a diferença entre a vida e a morte, compreender como o DNA influencia a resposta do organismo às infecções pode transformar a maneira como a medicina combate uma das doenças mais letais da infância.