Diferentes condições neuropsiquiátricas e de neurodesenvolvimento, como esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) e transtorno do espectro autista (TEA), são caracterizadas por padrões de comportamento e desafios associados bastante distintos. Embora muitos estudos neurocientíficos anteriores tenham tentado desvendar os mecanismos neurobiológicos únicos de cada condição, ainda não está claro se elas compartilham algum marcador comum.

Pesquisadores da Universidade de Fudan, do King's College London, da Universidade Paris-Saclay e de outros institutos realizaram uma das análises mais abrangentes até o momento, explorando as características genéticas e do sistema imunológico compartilhadas por condições neuropsiquiátricas e de neurodesenvolvimento.

O artigo, publicado na Nature Mental Health , identifica três genes-chave que parecem mediar alterações moleculares associadas a um maior risco de desenvolver seis condições distintas relacionadas ao neurodesenvolvimento, à psiquiatria e ao sono.

"Os mecanismos biológicos subjacentes aos principais transtornos neuropsiquiátricos permanecem em grande parte desconhecidos", escreveram Luheng Qian, Runye Shi e seus colegas em seu artigo.

"Considerando a frequente associação entre a desregulação imunológica e essas condições, utilizamos dados multiômicos derivados do sangue de adolescentes saudáveis da coorte IMAGEN para identificar biomarcadores e mecanismos transdiagnósticos que possam orientar o diagnóstico e o tratamento."

Qian, Shi e seus colaboradores analisaram dados biológicos derivados do sangue coletados de 1.274 adolescentes que não tinham diagnóstico de nenhuma doença ou transtorno mental. Esses adolescentes foram selecionados como parte do projeto IMAGEN, um amplo estudo de pesquisa europeu que explora como diferentes fatores biológicos, psicológicos e ambientais durante a adolescência afetam o desenvolvimento do cérebro e o risco de enfrentar problemas de saúde mental.

Os pesquisadores analisaram dados coletados pelo projeto IMAGEN para identificar variantes genéticas associadas a padrões específicos de metilação do DNA e expressão gênica. A metilação do DNA é um processo pelo qual grupos metil (marcadores químicos) se ligam ao DNA das pessoas, influenciando a intensidade da expressão gênica.

"Inicialmente, realizamos análises genômicas abrangentes para identificar polimorfismos de nucleotídeo único associados à metilação do DNA e à expressão gênica, com resultados replicados em conjuntos de dados externos", escreveram os autores.

"Esses loci de características quantitativas foram explorados mais a fundo por meio de análises de randomização mendeliana em seis transtornos neuropsiquiátricos, levando à identificação de 73 sítios CpG putativamente causais e 62 genes que eram exclusivos de transtornos individuais ou, como no caso do MRPL2, compartilhados entre os transtornos."

As análises dos pesquisadores levaram à identificação de vários marcadores moleculares que se mostraram exclusivos de condições específicas ou associados a diversas condições. Além disso, permitiram à equipe descobrir genes que pareciam mediar alterações na metilação do DNA associadas a seis condições diferentes: TDAH, TEA, transtorno bipolar, transtorno depressivo maior, esquizofrenia e insônia.

"Análises de randomização mendeliana em duas etapas e de colocalização revelaram potenciais vias regulatórias transdiagnósticas, nas quais a expressão de três genes (MAD1L1, MRPL2 e HLA-DRB1) mediou os efeitos da metilação de CpG na esquizofrenia e na insônia."

"Especificamente, a metilação do DNA em cg06770790 reprimiu o MRPL2, que foi presumivelmente causador de insônia e esquizofrenia. Por outro lado, o aumento da expressão de MAD1L1 e HLA-DRB1, impulsionado pela metilação em vários sítios CpG, foi potencialmente causador de esquizofrenia."

Qian, Shi e seus colegas descobriram mecanismos moleculares que parecem ser comuns a múltiplas condições psiquiátricas e de neurodesenvolvimento, bem como genes que parecem estar ligados a condições específicas. Seu trabalho levou à identificação de três genes, chamados MAD1L1, MRPL2 e HLA-DRB1, que parecem conectar alterações na metilação do DNA e vias biológicas associadas a diferentes condições.

"Nossos resultados destacam mecanismos moleculares e genes importantes envolvidos em transtornos neuropsiquiátricos, oferecendo novos alvos promissores para intervenção terapêutica", escreveram Qian, Shi e seus colegas.

Outros pesquisadores poderão em breve aproveitar as descobertas da equipe e explorar mais a fundo os biomarcadores e processos moleculares que eles descobriram, além de avaliar potencialmente sua contribuição para outras condições que não foram consideradas neste estudo.

No futuro, esses esforços poderão contribuir para o desenvolvimento de novas ferramentas de diagnóstico ou tratamentos direcionados a vias biológicas comuns a diversas doenças e condições.