A insuficiência cardíaca está deixando de ser compreendida apenas como o resultado final de uma sequência de doenças cardiovasculares. Um amplo estudo genético publicado nesta quinta-feira (13), Nature Communications, mostra que, por trás da incapacidade do coração de bombear ou receber sangue adequadamente, existe uma arquitetura molecular muito mais complexa — e que essa arquitetura muda conforme o subtipo da doença e a ancestralidade genética da população analisada.

Liderado por Chang Liu, Qin Hui, Gregorio V. Linchangco Jr. e colaboradores, com Yan V. Sun como autor correspondente, o trabalho reuniu dados de diferentes grupos ancestrais e instituições dos Estados Unidos e do Japão. A análise incluiu 38.781 casos de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HFrEF), 38.163 casos com fração de ejeção preservada (HFpEF) e 526.135 controles, contemplando participantes de ancestralidades europeia, africana, hispânica e asiática. Para a insuficiência cardíaca em geral, o estudo ampliou a escala para 200.070 casos e 2.076.466 controles.

O resultado mais expressivo é o número de regiões genômicas identificadas. Foram encontrados 46 loci associados à HFrEF, nove deles potencialmente novos; três loci associados à HFpEF, um deles novo; e 136 loci relacionados à insuficiência cardíaca de todas as causas, incluindo 12 regiões potencialmente inéditas.

A diferença entre os subtipos é particularmente reveladora. Quando os pesquisadores compararam os 46 loci associados à HFrEF com a HFpEF, 42 apresentaram efeitos heterogêneos entre as duas condições. Em outras palavras, a mesma região genética pode aumentar o risco de uma forma de insuficiência cardíaca e não produzir o mesmo efeito — ou até apresentar comportamento protetor — na outra.

A descoberta ajuda a explicar por que a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada continua sendo um desafio clínico. Enquanto a HFrEF está frequentemente relacionada a alterações estruturais e perda da capacidade contrátil do coração, a HFpEF envolve principalmente dificuldade de enchimento ventricular. No estudo, essa diferença clínica encontra um correspondente no genoma.

Um dos aspectos mais importantes do trabalho está na inclusão de populações historicamente sub-representadas em estudos genômicos. Entre participantes de ancestralidade africana, os pesquisadores identificaram quatro loci de HFrEF próximos aos genes CD36, SPI1, TRIM48 e SPNS3. Os alelos de risco associados a essas regiões eram extremamente raros entre europeus, mostrando como análises concentradas em uma única população podem deixar sinais importantes fora do radar.

O caso do CD36 é particularmente interessante. O gene participa do transporte de ácidos graxos de cadeia longa nos cardiomiócitos e de processos relacionados a lipídios, inflamação, plaquetas, angiogênese e função vascular. Já o SPI1 está envolvido na regulação da expressão gênica e em mecanismos associados à inflamação e ao remodelamento cardíaco.

A análise também encontrou diferenças substanciais na frequência de variantes. Em determinados loci, a frequência do alelo de efeito diferia em mais de 50% entre populações europeias e africanas. Para CSK, por exemplo, a frequência do alelo de efeito foi de 0,34 entre europeus e 0,89 entre africanos; para PSRC1, de 0,77 e 0,27, respectivamente.

A mensagem científica é direta: diversidade ancestral não é apenas uma questão de representatividade. Ela pode modificar aquilo que a genética permite enxergar.

Os pesquisadores foram além da simples identificação de variantes. Análises de genes, expressão tecidual, transcriptoma e mapeamento fino apontaram para mecanismos relacionados às vias vascular, metabólica e TGF-B/SMAD.

No caso da HFrEF, genes como CDKN1A e MAP3K7 apareceram em redes de interação centradas nas proteínas SMAD, importantes mediadoras da sinalização do fator de crescimento transformador beta (TGF-B). Essa via participa do reparo e do remodelamento cardíaco após lesões, e os autores sugerem que sua modulação poderá representar uma direção para futuras estratégias terapêuticas.

O estudo também encontrou evidências de que 35 dos 46 loci de HFrEF, os três loci de HFpEF e 112 dos 136 loci de insuficiência cardíaca geral se sobrepunham a regiões regulatórias classificadas como enhancers. Isso sugere que muitas das variantes identificadas podem influenciar a atividade dos genes, e não simplesmente alterar a sequência de uma proteína.

A escala do estudo também permitiu estimar a contribuição genética. Entre indivíduos de ancestralidade europeia, a herdabilidade baseada em variantes comuns foi estimada em 31% para HFrEF, 26% para HFpEF e 31% para insuficiência cardíaca geral. Entre participantes de ancestralidade africana, as estimativas foram de 12%, 28% e 21%, respectivamente. Os próprios autores, contudo, alertam que os intervalos de confiança são amplos e que essas diferenças não devem ser interpretadas como prova definitiva de maior contribuição genética da HFpEF entre africanos.

A robustez dos achados ganhou apoio adicional em uma população independente. Entre os 46 loci de HFrEF, 34 estavam disponíveis para comparação no BioBank Japan e 21 — 62% — apresentaram replicação estatisticamente significativa, com direção de efeito concordante. Para a insuficiência cardíaca geral, 46 de 106 loci disponíveis, ou 43%, foram replicados.

Mas a promessa da genética de precisão ainda encontra limites. O Million Veteran Program era composto majoritariamente por homens: 92% dos participantes eram do sexo masculino. Além disso, os grupos hispânicos e asiáticos tiveram números menores de casos, reduzindo a capacidade de detectar associações específicas dessas ancestralidades. Os autores defendem, portanto, estudos maiores e demograficamente mais diversos.

O estudo não entrega uma cura. Entrega algo talvez mais fundamental: um mapa.

Ao revelar que a insuficiência cardíaca não possui uma única assinatura genética, mas múltiplas arquiteturas que se sobrepõem e divergem, Chang Liu, Yan V. Sun e seus colegas deslocam a pergunta da medicina contemporânea. O desafio já não é apenas descobrir quais genes estão associados à doença, mas compreender em quais populações, em quais subtipos e por quais mecanismos essas variantes alteram o destino do coração.

A próxima fronteira poderá estar justamente aí: transformar diversidade genética em precisão clínica — e fazer com que um coração diagnosticado com insuficiência cardíaca deixe de ser visto apenas pelo que perdeu de função, mas também pelo código biológico que ajuda a explicar por que chegou até esse ponto.