Um novo estudo realizado por pesquisadores da Universidade de Princeton e da Faculdade de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis revelou um mecanismo biológico que pode explicar por que adversidades na infância podem tornar as pessoas mais vulneráveis ao estresse e a problemas de saúde mental na vida adulta. A pesquisa, publicada em 7 de agosto na revista Neuron , mostra que experiências estressantes na infância podem causar alterações duradouras nos circuitos de recompensa e motivação do cérebro, essencialmente "preparando-o" para reagir de forma exagerada ao estresse na idade adulta. 

Há muito se sabe que crianças que vivenciam adversidades — como negligência, abuso, violência comunitária ou perda de cuidadores próximos — correm maior risco de desenvolver transtornos de humor, ansiedade e dependência de drogas na vida adulta.

No entanto, o estresse na primeira infância não necessariamente torna uma criança clinicamente ansiosa ou deprimida imediatamente, explicou Jay Kim, pesquisador de pós-doutorado no Instituto de Neurociências da Universidade de Princeton e um dos principais autores do artigo. “Em vez disso, parece alterar a resposta da criança a outros estressores futuros, tornando-a hipersensível. A maioria das pessoas consegue lidar com os estressores diários que todos nós enfrentamos como adultos, mas se você é hipersensível ao estresse, mesmo essas situações cotidianas podem acabar contribuindo para o desenvolvimento de doenças psiquiátricas.” 

Os detalhes moleculares de como essas experiências iniciais se fixam no cérebro — e podem posteriormente se manifestar como ansiedade debilitante em adultos — permanecem obscuros. 

Kim e seus colegas no laboratório de Catherine Peña em Princeton, juntamente com colaboradores da WashU, buscaram concentrar-se na área tegmental ventral (ATV), uma região profunda do cérebro que desempenha um papel fundamental na motivação, na recompensa e na resposta do corpo ao estresse. 

A área tegmental ventral (VTA) é onde se localiza a maioria das células cerebrais produtoras de dopamina, que influenciam o comportamento e o bem-estar psicológico.

“Esses neurônios respondem a coisas que são relevantes no ambiente”, disse Meaghan Creed, professora associada de anestesiologia na WashU e uma das principais autoras do artigo. “Este também é um ponto-chave de disfunção em transtornos depressivos e dependência química.” 

Utilizando ratos de laboratório, os pesquisadores descobriram que o estresse no início da vida desencadeia uma série de alterações na VTA que persistem até a idade adulta. 

No cerne da descoberta está um processo chamado preparação epigenética. A epigenética refere-se a modificações químicas que afetam a forma como o DNA está compactado nas células, facilitando ou dificultando a ativação ou desativação de genes. Essas alterações não modificam o código genético em si, mas podem ter efeitos profundos no funcionamento das células. 

“Acredita-se que o epigenoma esteja na interface entre natureza e criação, e sirva como uma espécie de memória molecular do que nossas células vivenciaram”, explicou Catherine Peña, professora assistente do Instituto de Neurociências de Princeton e principal investigadora da pesquisa.

A equipe descobriu que o estresse no início da vida adiciona mais de uma marca química chamada H3K4me1 à cromatina — o pacote de DNA e proteínas que o envolve — na VTA. A adição dessa marca afrouxa esse empacotamento, tornando os genes próximos mais fáceis de ativar e, neste caso, mais fáceis de serem ativados em resposta ao estresse.

Essa marca é inserida por uma enzima chamada SETD7, que também apresentou níveis elevados no cérebro de camundongos submetidos a estresse precoce. Embora todas as células utilizem H3K4me1 para modular a expressão gênica, a equipe de pesquisa descobriu que, na VTA, a SETD7 era expressa quase que exclusivamente em neurônios dopaminérgicos, indicando um papel dessas células na regulação da resposta ao estresse. Isso amplia o conhecimento sobre os neurônios dopaminérgicos, para além de seu papel clássico em recompensas e experiências positivas. 

Para testar se essas alterações eram realmente responsáveis pelo aumento da sensibilidade ao estresse, os pesquisadores criaram novas ferramentas genéticas para manipular os níveis de SETD7 na VTA de camundongos jovens. 

O aumento artificial dos níveis de SETD7 (e, por extensão, de H3K4me1), mesmo na ausência de estresse na primeira infância, tornou os ratos mais sensíveis ao estresse na fase adulta, apresentando maior ansiedade e retraimento social após experiências estressantes.

Por outro lado, quando o gene SETD7 foi bloqueado em ratos que sofreram estresse no início da vida para evitar o acúmulo de H3K4me1, os animais se mostraram mais resilientes e menos propensos a desenvolver comportamentos relacionados ao estresse na fase adulta. 

“Ficamos entusiasmados porque, de todas as maneiras que analisamos esse sistema, em diferentes laboratórios, mesmo com diferentes tipos de fatores estressantes, o resultado foi consistente: essa modificação epigenética prepara a resposta ao estresse”, disse Peña. 

Os pesquisadores também mediram como essas mudanças afetaram a atividade dos neurônios dopaminérgicos na VTA — células cruciais para a motivação e a regulação emocional. Eles descobriram que, embora o aumento da SETD7 não alterasse a atividade dos neurônios da VTA em situações espontâneas, tornava-os muito mais excitáveis após um evento estressante na idade adulta. Acredita-se que essa maior reatividade seja a base da maior vulnerabilidade a transtornos relacionados ao estresse. 

Testes comportamentais confirmaram as descobertas: camundongos com níveis elevados de SETD7 na VTA mostraram-se mais tímidos e apresentaram comportamentos mais semelhantes à ansiedade após o estresse, reproduzindo os efeitos observados em animais que sofreram adversidades no início da vida. O bloqueio de SETD7, por outro lado, protegeu contra essas alterações. 

Essas descobertas estabelecem uma ligação direta entre experiências da primeira infância, alterações duradouras nos circuitos de estresse do cérebro e o comportamento na vida adulta. Os resultados mostraram que a adversidade precoce deixa essencialmente uma "cicatriz" molecular no cérebro, tornando-o mais reativo ao estresse posteriormente. É importante ressaltar, no entanto, que os pesquisadores também demonstraram que esse processo pode ser revertido — pelo menos em camundongos — ao se direcionar as alterações epigenéticas específicas envolvidas. 

Isso abre possibilidades interessantes para novos tratamentos. Se mecanismos semelhantes operarem em humanos, medicamentos ou intervenções que visem a SETD7 ou a modificação H3K4me1 poderão um dia ajudar a reduzir o risco de transtornos de humor e ansiedade em pessoas com histórico de adversidades na infância. 

"Quanto mais aprendemos sobre os mecanismos e constatamos que esses são fenômenos reais, com base biológica, mais isso nos valida, especialmente para os pacientes", disse Creed. "Não é apenas coisa da cabeça — realmente há uma mudança acontecendo no nível do DNA quando você é exposto a essas substâncias." 

Curiosamente, os pesquisadores observam que esse tipo de preparação epigenética pode não ser totalmente ruim. Embora pareça tornar o cérebro mais sensível ao estresse, também pode aumentar a receptividade a experiências positivas.

"Essas mudanças no cérebro não precisam ser totalmente negativas", disse Peña. "Se elas também puderem aumentar a sensibilidade a experiências positivas, então seremos capazes de aproveitar isso em um nível biológico."