Todos os anos, o câncer de pulmão mata mais de 100.000 pessoas nos Estados Unidos. O tabagismo é o principal fator de risco para o câncer de pulmão, mas outras exposições ambientais também podem contribuir para a doença.

Em um avanço que pode ajudar a prevenir algumas dessas mortes por câncer de pulmão, pesquisadores do MIT demonstraram que o bloqueio de uma enzima envolvida na inflamação pulmonar parece reduzir o risco de desenvolvimento de tumores. 

Os pesquisadores descobriram que essa enzima, a caspase-1, é ativa no desenvolvimento de tumores em camundongos. Quando trataram os camundongos com um fármaco de molécula pequena que inibe a caspase-1, a probabilidade de desenvolverem tumores pulmonares foi muito menor.

Esse medicamento já passou por ensaios clínicos para outras doenças, e os pesquisadores agora esperam testá-lo como um medicamento preventivo em pessoas com risco elevado de câncer de pulmão. 

“Se analisarmos as mortes por câncer no mundo, o câncer de pulmão é a principal causa, e grande parte disso se deve ao tabagismo. Além disso, pessoas que nunca fumaram estão desenvolvendo câncer de pulmão. Podemos imaginar um futuro em que, ao fazer um exame, se o risco for alto, a pessoa inicia um tratamento preventivo. Esse conceito é chamado de interceptação do câncer e pode ajudar milhões de pessoas”, afirma Sangeeta Bhatia, professora titular da Cátedra John e Dorothy Wilson de Ciências e Tecnologia da Saúde e de Engenharia Elétrica e Ciência da Computação no MIT, além de membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer e do Instituto de Engenharia Médica e Ciência (IMES) do MIT.

Bhatia é o autor sênior do novo estudo, publicado hoje na revista Science Advances . Cathy Wang, PhD '26, é a autora principal do artigo. 

Prevenir o câncer de pulmão em pacientes de alto risco poderia reduzir significativamente o número de mortes causadas pela doença. Em 2017, um ensaio clínico conduzido pela Novartis apresentou indícios promissores de que o combate à inflamação pulmonar poderia prevenir alguns casos de câncer de pulmão. Esse ensaio, conhecido como CANTOS, foi projetado para examinar se um medicamento anti-inflamatório — um anticorpo que bloqueia a citocina IL-1 beta — poderia reduzir o risco de AVC e infarto. Inesperadamente, os pesquisadores descobriram que esse tratamento levou a taxas mais baixas de câncer de pulmão em um subgrupo de participantes.

Ensaios posteriores mostraram que o anticorpo teve pouco efeito em pacientes com câncer de pulmão já estabelecido, mas os pesquisadores ainda estão explorando a possibilidade de usá-lo para prevenir a progressão do câncer de pulmão em pacientes de alto risco. Um estudo recente do laboratório de Swanton no Instituto Francis Crick identificou um conjunto de proteínas, em diversas vias biológicas e tipos celulares, que poderiam ser usadas para prever quais pacientes responderiam ao tratamento com um anticorpo anti-IL-1 beta. 

A IL-1 beta requer clivagem por proteases para ser convertida em sua forma madura e ativa. Assim, Bhatia e sua equipe questionaram se enzimas chamadas proteases, que clivam outras proteínas, poderiam estar envolvidas na ativação da via inflamatória que inclui a IL-1 beta.

Há vários anos, o laboratório de Bhatia vem desenvolvendo ferramentas para rastrear e visualizar proteases, visto que a atividade dessas enzimas pode contribuir para o desenvolvimento do câncer. As proteases podem ajudar as células tumorais a escapar de seus locais de origem, clivando proteínas da matriz extracelular, e também desempenham papéis essenciais na orientação da migração de células inflamatórias, o que pode influenciar o crescimento tumoral e o direcionamento do sistema imunológico.

Ao desenvolver métodos para detectar essas enzimas, o laboratório de Bhatia criou nanossensores diagnósticos para câncer e outras doenças. Os sensores consistem em nanopartículas decoradas com peptídeos que podem ser clivados por certas proteases, revelando quando as proteases estão ativas em um tecido específico ou em um determinado estado patológico.

Além de seu papel no câncer, as proteases são conhecidas por estarem envolvidas na regulação da inflamação. Em seu novo estudo, Bhatia e seus colegas adaptaram seus nanossensores para identificar proteases que podem participar das vias inflamatórias mediadas por IL-1 beta. 

Para este estudo, os pesquisadores utilizaram um modelo de camundongo desenvolvido por Tyler Jacks, professor de biologia David H. Koch no MIT e membro do Instituto Koch. Esse modelo, conhecido como KPS, foi geneticamente modificado para ativar mutações causadoras de câncer nos genes p53 e Kras. Os camundongos também expressam um peptídeo chamado SIINFEKL, que ajuda a ativar as células T e a estimular a inflamação nos pulmões.

Os pesquisadores projetaram seus experimentos para permitir a simulação do aumento do risco de câncer, começando antes mesmo da formação do tumor ser detectável. Cinco semanas após induzirem as mutações causadoras do câncer, os pesquisadores injetaram em alguns camundongos um anticorpo que bloqueia a IL-1 beta, enquanto outros não receberam tratamento. Três semanas depois, os pesquisadores usaram seus nanossensores para detectar proteases ativas nos pulmões. 

Esses experimentos mostraram que, em camundongos não tratados, que desenvolveram tumores pulmonares, a caspase-1 estava muito ativa. No entanto, nos camundongos tratados, que apresentaram menos tumores, a atividade da caspase-1 foi significativamente reduzida. Os pesquisadores também descobriram que, nos camundongos não tratados, a caspase-1 ativa era encontrada principalmente nos tumores pulmonares, e não no tecido saudável adjacente.

Em colaboração com Lecia Sequist, professora de medicina na Harvard Medical School e médica no Mass General Brigham, os pesquisadores também analisaram um pequeno número de amostras de fluido pulmonar humano. Nessas amostras, eles também encontraram níveis mais elevados de atividade da caspase-1 em pacientes com câncer de pulmão em comparação com doadores saudáveis, apesar do histórico comum de tabagismo.

A observação de que a atividade da caspase-1 está inter-relacionada com a via inflamatória da IL-1 beta não foi totalmente surpreendente, visto que a própria IL-1 beta requer clivagem por protease para ser convertida em sua forma madura e ativa. A equipe do MIT então investigou se os inibidores da caspase-1 também poderiam proporcionar os mesmos efeitos protetores que os inibidores da IL-1 beta, ou até mesmo aprimorá-los. 

Antes do desenvolvimento dos tumores, os pesquisadores começaram a tratar os camundongos KPS de alto risco com um inibidor de caspase-1, um anticorpo anti-IL-1 beta ou ambos. Nos camundongos que receberam ambos os medicamentos, quase 20% não desenvolveram tumores. Nos camundongos que receberam apenas o inibidor de caspase-1 ou o anticorpo anti-IL-1 beta, os tumores eram muito menores e menos numerosos do que nos camundongos não tratados.

Ao contrário dos anticorpos, que precisam ser administrados por via intravenosa, os inibidores da caspase-1 podem ser tomados por via oral, o que poderia torná-los mais atraentes como tratamento preventivo. Outra vantagem oferecida por esses medicamentos é que eles já foram testados em ensaios clínicos para o tratamento da artrite reumatoide e de outras doenças.

“O que torna o uso desse inibidor de caspase-1 tão atraente é o fato de ele já ter sido testado em humanos. Ele já passou por estudos de segurança e acreditamos que possa ser reaproveitado para a prevenção do câncer”, afirma Bhatia.

Os pesquisadores esperam testar o medicamento em um ensaio clínico, potencialmente usando os biomarcadores identificados pela equipe de Swanton para identificar indivíduos que provavelmente responderão ao tratamento com anticorpos anti-IL-1 beta. 

Os autores do estudo incluem também os pesquisadores do MIT Qian Zhong, Shih-Ting Wang, Carmen Martin-Alonso, Sofia Neaher, Sahil Patel, Tiziana Parisi, Jesse Kirkpatrick e Tyler Jacks. 

O estudo foi financiado pela Johnson & Johnson, pelo programa Upstage Lung Cancer através do Koch Institute Frontier Research Program, pelo Virginia and DK Ludwig Fund for Cancer Research, pelo Marble Center for Cancer Nanomedicine do Koch Institute, pela Koch Institute Support (core) Grant do National Cancer Institute e por uma bolsa de pesquisa do National Institute of Environmental Health Sciences.