Uma região do cérebro chamada estriado é crucial para muitas funções cognitivas e motoras, incluindo tomada de decisões, controle do movimento, formação de hábitos e processamento de recompensas. Também desempenha um papel no vício e é significativamente afetada pela doença de Huntington, esquizofrenia e outros transtornos.

Em um trabalho que pode ajudar cientistas a desenvolver novos tratamentos para essas doenças, pesquisadores do MIT criaram um novo atlas dos neurônios encontrados no estriado. Usando sequenciamento de RNA de célula única e outras técnicas, eles conseguiram identificar 31 subgrupos de neurônios com base nos genes que expressam.

Esses grupos incluem neurônios envolvidos em dependência química, depressão e esquizofrenia. Os pesquisadores também descobriram por que alguns neurônios do estriado são mais vulneráveis à doença de Huntington. Todos esses resultados, segundo os pesquisadores, podem ajudar os cientistas a desenvolver novos medicamentos para combater essas doenças.

“Consideramos isso a base que permitirá mais estudos em nossos projetos sobre a doença de Huntington e o transtorno por uso de opioides. Precisávamos de um roteiro do que já existe”, afirma Myriam Heiman, professora de Neurociência da Cátedra Picower e diretora do Instituto Picower de Aprendizagem e Memória do MIT.

Heiman; Manolis Kellis, professor de ciência da computação no Laboratório de Ciência da Computação e Inteligência Artificial (CSAIL) do MIT e membro do Broad Institute do MIT e Harvard; e Dana Gabuzda, pesquisadora principal do Dana-Farber Cancer Institute e professora de neurologia no Brigham and Women's Hospital e na Harvard Medical School, são os autores seniores do estudo, publicado hoje na revista Cell . O pós-doutorando do MIT, Raleigh Linville, e o estudante de pós-graduação do MIT, Benjamin James, são os autores principais do artigo.

O estriado, localizado profundamente no cérebro, recebe diversos estímulos do córtex, mesencéfalo, hipocampo e outras regiões, que utiliza para coordenar o planejamento, o movimento e a tomada de decisões, bem como o processamento da recompensa. Neste estudo, os pesquisadores se concentraram no tipo de célula mais numeroso do estriado, um tipo de neurônio inibitório chamado neurônio espinhoso médio, que responde à dopamina.

A maioria desses neurônios espinhosos médios pertence à via direta, que ajuda a promover o movimento, ou à via indireta, que suprime movimentos indesejados. Essas vias são distinguíveis pelo tipo de receptor de dopamina que expressam — receptor de dopamina 1 (D1) ou receptor de dopamina 2 (D2).

Além dessas duas divisões, os cientistas sabiam que existiam muitas subpopulações desempenhando funções diferentes, especialmente nas regiões anatomicamente ventrais (inferiores) do estriado. No entanto, tem sido difícil chegar a um consenso sobre como classificar essas células, em parte porque estudos anteriores se concentraram em sub-regiões específicas, o que significa que faltavam princípios abrangentes da organização celular estriatal.

Para superar esse desafio, os pesquisadores trabalharam em estreita colaboração com bancos de cérebros nos Estados Unidos e no Canadá para coletar amostras estriatais post-mortem representando diversas regiões anatômicas. 

Em seguida, eles utilizaram três técnicas diferentes para analisar as amostras, incluindo o sequenciamento de RNA de célula única — um método que permite medir moléculas de RNA dentro de células individuais para revelar quais genes estão sendo expressos. Duas técnicas adicionais — hibridização fluorescente in situ multiplexada e transcriptômica espacial — permitiram aos pesquisadores identificar princípios espaciais de organização dentro do tecido.

Utilizando essas técnicas, os pesquisadores conseguiram identificar 31 subpopulações diferentes de neurônios, incluindo nove tipos de neurônios espinhosos médios. Entre esses tipos de neurônios espinhosos médios, encontram-se duas populações "atípicas" que parecem desempenhar papéis importantes na esquizofrenia, no transtorno por uso de substâncias e na depressão.

Uma dessas populações, conhecida como outliers D1, apresentou alta expressão de genes envolvidos em dependência e transtorno por uso de substâncias, especialmente genes relacionados à resposta a opioides. Outra população, chamada outliers D2, apresentou alta expressão de genes que respondem a antidepressivos. E ambas as populações pareceram responder fortemente à clozapina, um medicamento antipsicótico usado para tratar esquizofrenia.

A clozapina está entre os antipsicóticos mais eficazes disponíveis, mas não é amplamente utilizada nos Estados Unidos porque pode causar um distúrbio sanguíneo fatal em uma pequena porcentagem de pacientes. Agora que os pesquisadores sabem em quais células o medicamento atua, eles podem ser capazes de desenvolver terapias mais direcionadas para combater a psicose, mas sem os efeitos colaterais nocivos, afirma Heiman.

Outra descoberta fundamental do artigo ajuda a esclarecer por que a parte dorsal (superior) do estriado é mais vulnerável à doença de Huntington. A doença é causada por uma versão hereditária do gene da huntingtina que carrega muitos segmentos repetitivos de DNA, chamados repetições CAG. 

Os pesquisadores descobriram que as populações dorsais de neurônios espinhosos médios expressam níveis mais elevados dos genes MSH2 e MSH3, que desempenham um papel no aumento do número de repetições CAG encontradas no gene da huntingtina. À medida que mais dessas repetições se acumulam, a versão mutante da proteína huntingtina torna-se mais prejudicial às células.

Os pesquisadores também descobriram que uma população rara de neurônios espinhosos médios, que forma estruturas semelhantes a ilhas no estriado ventral, era mais resistente ao acúmulo de repetições CAG. Estudos adicionais dessa classe de células podem ajudar os pesquisadores a descobrir como induzir outros neurônios espinhosos médios a se tornarem mais resistentes à doença, afirma Heiman.

“Analisar os genes que esses neurônios expressam ou não expressam pode nos dar algumas pistas sobre como tornar outros neurônios espinhosos médios resilientes como eles”, diz ela. 

Os pesquisadores também compararam suas descobertas em amostras de tecido humano com amostras de camundongos e encontraram diversas diferenças, especialmente na expressão de genes relacionados à resposta a medicamentos e transtornos por uso de substâncias. Um desses genes, que codifica o receptor opioide mu (OPRM1), apresenta alta expressão na população de neurônios D1 atípicos em humanos, mas não na população correspondente de neurônios em camundongos. 

Isso significa que os modelos padrão de camundongos podem não capturar completamente a biologia das respostas aos opioides e que a engenharia de camundongos para expressar esse receptor de maneira semelhante aos humanos poderia tornar esses modelos significativamente mais precisos.

“Parte da diversidade que estamos observando no estriado ventral humano é específica da espécie e tem implicações para a modelagem do transtorno por uso de substâncias em roedores”, diz Heiman. “Agora que entendemos melhor as diferenças entre as espécies, podemos usar os modelos de roedores para questões específicas que se aplicam a genes conservados, mas também podemos pensar em humanizar alguns modelos.”

Os pesquisadores esperam que este mapa, construído a partir de contribuições de tecido de doadores de cérebro e suas famílias, e compilado entre disciplinas e instituições, forneça um importante ponto de partida para pesquisadores que buscam novos tratamentos para alguns dos distúrbios cerebrais mais difíceis de tratar.

A pesquisa foi financiada, em parte, pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), pela Fundação Beneficente G. Harold e Leila Y. Mathers, pela Fundação Freedom Together, pela Fundação Natalia para a Saúde Mental, pela Fundação da Família Biswas e pelo Instituto Milken.