Uma proteína conhecida há décadas por ajudar o organismo a distinguir o próprio corpo de agentes externos acaba de ganhar uma função inesperada no sistema imunológico. Um estudo liderado por Jordan Z. Zhou, em colaboração com pesquisadores de Estados Unidos, China, Finlândia, Singapura, Estônia e Espanha, identificou que a proteína AIRE atua também em células B — justamente no momento em que essas células modificam e aperfeiçoam os anticorpos que produzem.

O trabalho, publicado nesta segunda-feira (21), na revista eLife, sob o título A Germinal Center Checkpoint of AIRE in B Cells Limits Antibody Diversification, descreve uma espécie de “freio molecular” capaz de limitar a atividade da enzima AID, responsável por processos fundamentais para a diversificação dos anticorpos. Segundo os autores, quando AIRE está ausente nas células B, aumentam a hipermutação somática e a troca de classe dos anticorpos, ao mesmo tempo em que cresce a produção de anticorpos capazes de atacar moléculas do próprio organismo.

A descoberta amplia o papel atribuído à AIRE. Até agora, a proteína era especialmente associada ao timo, órgão no qual participa da chamada tolerância imunológica, processo essencial para impedir que células de defesa ataquem tecidos do próprio organismo. Alterações no gene AIRE estão relacionadas à síndrome poliglandular autoimune tipo 1 (APS-1), também conhecida como APECED, doença rara marcada por autoimunidade e maior suscetibilidade a infecções por Candida albicans. O artigo relaciona a compreensão moderna da doença a trabalhos publicados na década de 1990, que identificaram mutações no gene AIRE como causa da síndrome.

O novo estudo desloca parte dessa história para os chamados centros germinativos, estruturas existentes em órgãos linfóides secundários, como linfonodos, baço e amígdalas. É nesses locais que células B passam por ciclos de mutação e seleção para produzir anticorpos cada vez mais eficientes.

O mecanismo, porém, envolve riscos. A enzima AID modifica o DNA das células B para permitir a chamada hipermutação somática e a recombinação de troca de classe. O processo é indispensável para uma resposta imunológica eficaz, mas atividade excessiva pode favorecer anticorpos autorreativos e até alterações genéticas associadas ao câncer.

Foi justamente nesse ponto que a equipe encontrou a participação de AIRE.

Em amostras humanas e em modelos experimentais com camundongos, os pesquisadores detectaram AIRE em células B dos centros germinativos. A expressão da proteína dependia do sinal produzido pela molécula CD40, importante na ativação das células B. Em experimentos realizados com células sem AIRE, houve aumento da troca de classe dos anticorpos e da maturação de afinidade. O mesmo padrão apareceu em uma linhagem celular geneticamente modificada pela técnica CRISPR-Cas9.

A equipe também encontrou uma ligação física entre AIRE e AID. Os experimentos mostraram que as duas proteínas interagem dentro das células B dos centros germinativos. A interação depende de regiões específicas da AIRE, chamadas CARD e NLS. Quando essas regiões foram removidas, a capacidade de AIRE de interagir com AID foi perdida.

O efeito biológico foi particularmente evidente nos animais. Camundongos que receberam células B deficientes em AIRE apresentaram maior carga de Candida albicans na pele e níveis elevados de autoanticorpos contra as citocinas IL-17A, IL-17F e IL-22. Também houve redução de células produtoras de IL-17 e IL-22 e menor infiltração de neutrófilos no local da infecção.

Os experimentos não ficaram restritos aos animais. Células B de pacientes com APS-1 também apresentaram maior troca de classe quando estimuladas em laboratório. O resultado reforça a hipótese de que a deficiência de AIRE nas próprias células B contribui para características da doença humana.

O estudo reúne pesquisadores de instituições como Wayne State University, Weill Cornell Medicine, Karmanos Cancer Institute, University of Helsinki, Nanyang Technological University, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, University of Tartu, Michigan State University e National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). O artigo lista 20 afiliações institucionais e dezenas de pesquisadores. Entre os autores estão Jordan Z. Zhou, Bo Pei, Guang Wen Sun, Michael D. Pawlitz, Wei Zhang, Xinyang Li, Fayi Yao, Andrea Cerutti, Ashok S. Bhagwat, Pärt Peterson, Kai Kisand, Bao Q. Vuong, Bihui Huang e Kang Chen.

O próprio grupo, em resposta aos revisores, reconheceu que algumas questões permanecem abertas. Sobre a resposta imunológica nas mucosas, por exemplo, os pesquisadores afirmaram que observaram AIRE em células B dos centros germinativos das placas de Peyer e aumento da troca para IgA após a perda de AIRE, mas não mediram diretamente os níveis de IgA das mucosas nos modelos de transferência. Segundo os autores, esse será um tema para estudos futuros.

A equipe também evitou extrapolar os resultados para todas as infecções. Em resposta a uma pergunta sobre os autoanticorpos contra IL-17, os autores explicaram que escolheram essas citocinas porque a defesa contra Candida depende fortemente da via da IL- 7, mas reconheceram que outros autoanticorpos podem estar envolvidos. “Seria interessante realizar estudos adicionais.”, afirmaram, ao defender novas pesquisas em outros modelos de infecção.

A importância potencial da descoberta está justamente nesse equilíbrio. O organismo precisa permitir que os anticorpos mudem, evoluam e adquiram maior afinidade pelos invasores. Mas precisa impedir que essa mesma capacidade se volte contra o próprio corpo. O estudo de Zhou e colaboradores apresenta AIRE como um checkpoint intracelular das células B, capaz de conter a atividade excessiva de AID.

Para a medicina, a consequência mais imediata ainda é uma hipótese de pesquisa, e não um tratamento disponível. Os autores afirmam que o mecanismo pode iluminar novas estratégias para produzir anticorpos neutralizantes de alta afinidade, enquanto os revisores destacam seu potencial para ampliar a compreensão da APECED e orientar futuras terapias.

O achado, portanto, não significa que AIRE seja simplesmente um “freio” que deva ser desligado ou acionado indiscriminadamente. A mesma atividade que pode limitar autoimunidade também interfere na capacidade das células B de aperfeiçoar seus anticorpos. O desafio colocado pelo estudo é mais preciso: compreender quando, onde e quanto desse freio deve atuar.

Essa fronteira entre uma defesa eficiente e uma resposta imunológica destrutiva pode representar uma das questões centrais da próxima etapa das pesquisas sobre AIRE, AID e doenças autoimunes. Por enquanto, o trabalho acrescenta uma peça inesperada ao complexo mecanismo pelo qual o sistema imunológico aprende a atacar o que é estranho — sem transformar o próprio organismo em inimigo.

https://doi.org/ 10.7554/eLife.110530.2