Um conjunto de 18 moléculas produzidas em laboratório a partir de compostos já usados no tratamento da malária foi testado contra o parasita causador da doença por um grupo internacional de pesquisadores. O trabalho contou com a participação do Instituto de Física de São Carlos (IFSC) da USP. Em testes de laboratório e com animais, uma das moléculas, chamada 2d, conseguiu eliminar o parasita do sangue infectado, sem desenvolver resistência ao tratamento.

O estudo identificou outra substância promissora para tratar a malária, denominada 5d, que corta a produção de energia do parasita, limitando sua sobrevivência. Os achados, descritos em artigo publicado na revista ACS Infectious Diseases, são o primeiro passo para o desenvolvimento de novos medicamentos contra a doença.

“A malária continua sendo uma das doenças infectocontagiosas mais letais e devastadoras do mundo, afetando gravemente a saúde pública e a economia de diversas regiões tropicais e subtropicais, principalmente países do continente africano”, relata ao Jornal da USP o professor Rafael Victório Carvalho Guido, do IFSC, um dos coordenadores da pesquisa. “De acordo com dados recentes da Organização Mundial da Saúde (OMS), em 2025 a doença causou mais de 282 milhões de casos e cerca de 610 mil mortes por ano no planeta, sendo que 75% destas mortes foram de crianças com menos de 5 anos de idade”, destaca.

O tratamento padrão atualmente para a malária é baseado na combinação de medicamentos que contêm derivados da artemisinina, as chamadas terapias combinadas, como a combinação de artesunato com pironaridina. “Outros remédios tradicionais incluem a cloroquina e a atovaquona. Embora esses medicamentos tenham salvado milhões de vidas, a eficácia deles está ameaçada devido ao surgimento e à disseminação de parasitas resistentes”, explica. “Além disso, as vacinas disponíveis atualmente oferecem apenas proteção parcial e, infelizmente, apresentam baixa eficácia. Esse cenário torna urgente a busca por novos medicamentos que atuem por diferentes mecanismos de ação para matar os parasitas resistentes.”

A pesquisa buscou modificar a estrutura química de substâncias já conhecidas, como a pironaridina e a quinacrina, para criar novos compostos mais potentes, seguros, de ação rápida, e entender exatamente de que forma eles eliminam o parasita.

No estudo, foram criadas e testadas 18 moléculas sintéticas pertencentes à classe dos derivados de acridina e acridona. “Essas substâncias não são extraídas diretamente da natureza, mas sim projetadas e sintetizadas em laboratório por químicos parceiros da pesquisa, utilizando como modelo a estrutura química de medicamentos antimaláricos já conhecidos”, descreve o professor do IFSC. “Foram realizados testes em diferentes etapas para avaliar a eficácia, o mecanismo de ação e a segurança dos compostos.”

“Por exemplo, as moléculas foram testadas em laboratório, contra cepas do parasita Plasmodium falciparum resistentes a múltiplos remédios comerciais”, relata Guido. “Também aconteceram testes com amostras reais de pacientes da Amazônia.” De acordo com Guido, o composto mais promissor, chamado 2d, foi testado diretamente em amostras de P. falciparum e P. vivax, coletadas de pacientes em Porto Velho, Rondônia, mostrando eficácia na eliminação dos parasitas.

“Para verificar o mecanismo de ação, imagens de microscopia e ensaios bioquímicos revelaram que o composto 2d age rapidamente e se acumula perto do vacúolo digestivo do parasita. Ele impede que o parasita neutralize um resíduo tóxico gerado durante a digestão do sangue humano, fazendo com que o parasita morra envenenado por esse próprio resíduo”, descreve o professor. 

“Outra molécula avaliada no estudo, o composto 5a, mostrou capacidade de atacar a ‘usina de energia’ do parasita, ou seja, sua mitocôndria, demonstrando que essa família química pode atuar por caminhos mecanismos distintos no parasita”, destaca.

Usando modelos animais, em testes com camundongos infectados, o tratamento oral com o composto 2d promoveu a eliminação completa dos parasitas da circulação sanguínea e resultou em 100% de sobrevivência dos animais após 30 dias de acompanhamento, com excelente tolerabilidade. “Por fim, nos testes para avaliar a tendência a gerar parasitas resistentes, não houve desenvolvimento de resistência ao composto 2d nos ensaios de laboratório, o que sugere que o medicamento pode manter sua eficácia por longo prazo”, conclui Guido.

No entanto, para que um composto promissor se torne um medicamento disponível, ele precisa avançar pelas etapas do desenvolvimento farmacêutico. “Entre eles, estão a otimização farmacêutica, aprimorar propriedades físicas e químicas, como a solubilidade e a estabilidade da molécula no organismo, além de estudos pré-clínicos de segurança, realizando testes rigorosos de toxicologia para confirmar a segurança em doses terapêuticas”, observa. “Em seguida, acontecem os ensaios clínicos em humanos, testando o composto em voluntários saudáveis, na fase 1, para avaliar a segurança, e, posteriormente, em pacientes com malária, nas fases 2 e 3, para comprovar a eficácia clínica e determinar a dosagem ideal. O processo é concluído com a aprovação regulatória, submetendo os dados para avaliação de órgãos reguladores de saúde como a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) no Brasil.”

O estudo é resultado de uma colaboração científica multicêntrica e internacional liderada pelo IFSC e pela Collaborations Pharmaceuticals, Inc., nos Estados Unidos, mas que também contou com a participação de vários pesquisadores de instituições brasileiras como USP, Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), campus de São Paulo e campus Baixada Santista, Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz Rondônia), Plataforma de Bioensaios de Leishmaniose e Malária, em Porto Velho, Centro de Pesquisa em Medicina Tropical de Rondônia (Cepem), em Porto Velho, e instituições internacionais, como o Centro de Pesquisas em Biotecnologia da Academia Russa de Ciência, em Moscou, e o Centro Médico Universitário de Utrecht, da Universidade de Utrecht, na Holanda.

O trabalho foi coordenado pelos pesquisadores Rafael Victorio Carvalho Guido, do IFSC, e Sean Ekin, da Collaborations Pharmaceuticals, contando também com a participação dos pesquisadores Sarah El Chamy Maluf, Giovana Rossi Mendes, Igor Moura, Guilherme Eduardo de Souza, Talita Alvarenga Valdes, Vinícius Bonatto, Gabriela Silva Oliveira, Anna Caroline Campos Aguiar, Marcos Gazarini, Ana Puhl, Natalia Monakhova, Alexander Lepioshkin, Vadim Makarov, Thomas Lane, Renuka Raman, Guilherme Campolina, Camila S. Barbosa, Amália dos Santos Ferreira, Carolina Teles, Dhelio Pereira, Roberto Rudge de Moraes Barros e Ernest Diez Benavente. O trabalho contou com apoio financeiro de agências do Brasil (Fapesp, CNPq e Capes) e dos Estados Unidos (NIH) de fomento à pesquisa.