Durante anos, a medicina conviveu com uma pergunta aparentemente simples, mas sem resposta experimental definitiva: depois da retirada completa de um meningioma atípico, seria melhor apenas acompanhar o paciente ou irradiar precocemente a região operada? O estudo ROAM/EORTC-1308, publicado, na sexta=feira (28), no The Lancet, transforma essa controvérsia em uma questão mensurável. Seus resultados mostram uma redução estatisticamente significativa do risco de recorrência ou morte entre pacientes submetidos à radioterapia adjuvante, mas também deixam claro que prevenir a recidiva não é o mesmo que demonstrar aumento da sobrevida global.

Os meningiomas representam aproximadamente 25% a 33% dos tumores primários cerebrais em adultos, com incidência estimada de 6 a 8 casos por 100 mil pessoas-ano. Os tumores classificados como grau 2 pela Organização Mundial da Saúde, os chamados meningiomas atípicos, correspondem atualmente a cerca de 20% a 25% dos meningiomas — proporção que cresceu após mudanças na classificação da OMS em 2000 e 2007.

O problema clínico é particularmente delicado após uma ressecção considerada completa. Estudos retrospectivos anteriores haviam produzido resultados conflitantes, com taxas de recorrência em cinco anos estimadas entre 39% e 58%. Diretrizes europeias, norte-americanas e britânicas admitiam tanto observação quanto radioterapia, em grande parte porque faltavam ensaios randomizados capazes de separar o efeito do tratamento das características dos pacientes selecionados para recebê-lo.

O ROAM/EORTC-1308 foi desenhado como um ensaio clínico de fase 3, aberto, randomizado e multicêntrico. Participaram 58 hospitais e centros acadêmicos de 11 países. Entre abril de 2016 e maio de 2021, 990 pacientes foram avaliados para elegibilidade; 157 foram efetivamente randomizados: 78 para radioterapia e 79 para observação.

A randomização ocorreu em proporção de 1:1. O grupo experimental recebeu radioterapia externa de intensidade modulada, totalizando 60 Gy em 30 frações ao longo de seis semanas. O grupo de controle foi acompanhado por exames de imagem. Todos os participantes passaram por protocolos padronizados de ressonância magnética, inicialmente e depois periodicamente, por pelo menos quatro anos.

O principal desfecho não foi simplesmente “o tumor voltou ou não”, mas a sobrevida livre de doença: o intervalo entre a cirurgia e uma recorrência confirmada por ressonância ou a morte por qualquer causa. Os pesquisadores utilizaram curvas de Kaplan-Meier, teste de log-rank e modelos de riscos proporcionais de Cox, seguindo uma análise por intenção de tratar.

O resultado central é quantitativamente expressivo. Após seguimento mediano de 64 meses, houve recorrência em 11 dos 78 pacientes irradiados (14%), contra 24 dos 79 submetidos à observação (30%). A sobrevida livre de doença em cinco anos foi de 79,9% com radioterapia e 64,3% com observação — diferença absoluta de 15,6 pontos percentuais. O hazard ratio foi de 0,51, com intervalo de confiança de 95% entre 0,27 e 0,97 e p=0,0396.

Em termos estatísticos, portanto, o estudo encontrou aproximadamente metade do risco instantâneo combinado de recorrência ou morte no grupo submetido à radioterapia. Mas há uma distinção essencial: o ensaio demonstrou ganho de controle da doença, não um benefício comprovado de sobrevida global.

Foram registradas 13 mortes durante o estudo: sete no grupo de radioterapia e seis no grupo de observação. Não houve diferença estatisticamente demonstrada na sobrevida global em cinco anos, com odds ratio de 0,91 e intervalo de confiança de 95% entre 0,27 e 3,05.

A radioterapia não aparece no estudo como intervenção sem custo biológico. Entre os 66 pacientes que efetivamente receberam o tratamento, 30 (45%) apresentaram eventos adversos relacionados à radiação nos primeiros 90 dias. A maioria foi classificada como grau 1 ou 2. Alopecia, fadiga, cefaleia e alterações do couro cabeludo estiveram entre os eventos mais frequentes.

Eventos tardios relacionados à radiação ocorreram em 17 pacientes (26%), mas, segundo os autores, não houve eventos grau 3 ou superiores nesse conjunto. Houve, entretanto, casos clinicamente relevantes, incluindo convulsões e um episódio de neurite óptica induzida por radiação. Não foram registrados cânceres induzidos pela radioterapia durante o período observado.

Uma questão especialmente sensível era a possibilidade de dano cognitivo. Os testes neurocognitivos, porém, foram realizados apenas em participantes do Reino Unido e da Irlanda. Entre os 75 avaliáveis, aproximadamente 45% dos dados estavam ausentes aos 24 meses. Os autores não identificaram diferença clara entre os grupos, mas reconhecem que a quantidade de dados faltantes impede conclusões definitivas sobre efeitos cognitivos de longo prazo.

A conclusão mais sólida é específica: em pacientes com meningioma atípico completamente ressecado segundo avaliação cirúrgica, a radioterapia adjuvante de 60 Gy reduziu o risco de recorrência ou morte e aumentou a sobrevida livre de doença.

O estudo não demonstra, porém, que todos os pacientes terão maior sobrevida, nem estabelece que a radioterapia seja igualmente necessária para todos os subgrupos clínicos. Na própria análise, aproximadamente 70% dos pacientes submetidos apenas à observação não apresentaram recorrência após pouco mais de cinco anos de seguimento.

Esse dado é fundamental: a pergunta científica deixou de ser apenas “a radioterapia funciona?” e passa a ser “em quem o benefício justifica os riscos e os custos do tratamento?”.

O estudo também explorou uma questão que não estava disponível quando o ensaio foi concebido: a classificação molecular dos tumores. Material tumoral de 132 dos 157 participantes foi submetido a análises de metilação e alterações genéticas.

Mesmo depois de ajustes para a classe de metilação e para um escore integrado de risco, o efeito da radioterapia permaneceu. O hazard ratio foi 0,49 após ajuste pela classe de metilação e 0,46 após ajuste pelo escore integrado.

Esse resultado aproxima a pesquisa de uma medicina mais personalizada. A histologia tradicional pode classificar tumores semelhantes sob o mesmo rótulo, enquanto a biologia molecular revela diferenças relevantes em seu comportamento. Os autores afirmam que a metilação e o escore integrado parecem oferecer prognóstico mais preciso que o grau da OMS isoladamente.

As limitações são importantes. O estudo não alcançou os 46 eventos previstos no cálculo estatístico original; foram observados menos eventos, e o seguimento adicional não foi possível por restrições de financiamento. Além disso, 12 pacientes designados para radioterapia não chegaram a recebê-la e outros dois interromperam o tratamento.

A avaliação da extensão da cirurgia também foi baseada na avaliação do neurocirurgião, sem uma ressonância contrastada obrigatória nas primeiras 72 horas. O estudo foi aberto, e a identificação das recorrências foi feita localmente, sem revisão central das imagens. Cinco tumores analisados molecularmente seriam classificados atualmente como grau 3 segundo critérios mais recentes da OMS.

E existe ainda uma questão temporal: cinco anos podem ser suficientes para avaliar recorrência, mas não necessariamente para revelar efeitos muito tardios da radiação, que podem incluir alterações cognitivas, endócrinas ou segundos tumores.

O impacto mais imediato deverá ocorrer nas diretrizes clínicas. Antes do ROAM/EORTC-1308, a decisão entre observação e radioterapia após ressecção completa apoiava-se sobretudo em evidências retrospectivas. Agora existe, pela primeira vez, um ensaio randomizado internacional de fase 3 especificamente desenhado para responder à questão. Os próprios autores descrevem o estudo como a primeira evidência randomizada dessa natureza e afirmam que seus resultados deverão informar diretrizes nacionais e internacionais.

Mas a próxima fronteira não é simplesmente irradiar mais pacientes. É identificar quais pacientes mais precisam da intervenção, quais podem ser acompanhados com segurança e como ajustar dose, volume irradiado e estratégia terapêutica à biologia individual do tumor.

Um ensaio randomizado norte-americano, o NRG-BN003, ainda está em andamento e deverá fornecer evidências adicionais. Os autores também defendem análises que combinem dados clínicos e moleculares, além de seguimento prolongado para avaliar sobrevida global e toxicidades muito tardias.

O significado mais profundo do ROAM/EORTC-1308 talvez esteja justamente aí. A pesquisa não encerra a controvérsia; ela muda o nível da pergunta. Pela primeira vez, há evidência experimental robusta de que a radioterapia pode reduzir substancialmente a recorrência depois da remoção completa de um meningioma atípico. O desafio seguinte é descobrir como transformar essa redução de risco em decisões individualizadas — preservando, ao mesmo tempo, aquilo que os números ainda não conseguem responder: quem será beneficiado, por quanto tempo e a que custo biológico.