"Francamente, os modelos que geralmente usamos no campo do HIV tem muitos pontos fracos", diz Jordan-Sciutto, autor correspondente do artigo, publicado na revista Stem Cell Reports . "O poder deste sistema éque nos permite analisar a interação entre diferentes tipos de células de origem humana de uma maneira que émais relevante para os pacientes do que outros modelos".

Além de estudar o HIV, os membros da equipe planejam usar o mesmo modelo para lana§ar luz sobre os mecanismos neurola³gicos subjacentes a outras condições, como esquizofrenia, Alzheimer e atéo envelhecimento normal.

"Estamos colaborando com vários colegas para usar esse sistema para estudar a doença de Alzheimer e a esquizofrenia", diz Anderson, co-autor correspondente no artigo. "Temos os componentes de um prato que sabemos que estãointeragindo nessas doena§as, e isso nos da¡ uma nova maneira de entender como certas células estãocontribuindo para os danos neuronais ".

De fato, o a­mpeto para criar o modelo surgiu não da pesquisa sobre o HIV, mas do trabalho que Ryan estava realizando no laboratório de Anderson sobre esquizofrenia.

"Esta¡vamos analisando o papel da microglia, as células imunola³gicas residentes do sistema nervoso central", diz Ryan, primeiro autor do trabalho. "Quera­amos ver se podera­amos ver asmudanças mecanicistas que ocorrem com a microglia na esquizofrenia".

Mas a esquizofrenia éuma doença complicada, com uma variedade de fatores genanãticos e ambientais contribuintes e um amplo espectro de apresentações. Em vez de olhar para algo complexo, eles tentaram aplicar seu novo sistema a uma doença que também causa danos neurola³gicos, mas o faz de uma maneira mais drama¡tica e na qual a microglia também estãoimplicada: infecção pelo HIV / AIDS.

Eles contataram Jordan-Sciutto, que tem uma profunda experiência na investigação dos mecanismos do HAND e estava ansioso pela oportunidade de desenvolver um modelo superior aos atualmente dispona­veis. Juntos, os cientistas identificaram os três tipos de células que eles estavam mais interessados ​​em estudar: neura´nios, astra³citos e microglia.

Os neura´nios não são infectados diretamente pelo HIV, mas são reconhecidamente danificados durante a infecção. Enquanto isso, acredita-se que os astra³citos interagem com os neura´nios, causando danos ao enviar fatores pra³-inflamata³rios para os Espaços entre as células, chamados sinapses. E as micra³glias, responsa¡veis ​​por manter um ambiente sauda¡vel na ausaªncia de doena§as, são vistas se expandindo e contribuindo para a inflamação durante a infecção pelo HIV.

Depois de enfrentar o desafio tanãcnico de criar esse modelo trata¡vel no qual cada tipo de canãlula égerado independentemente e depois misturado, a equipe o usou para investigar como a infecção pelo HIV e a TARV afetam as células, sozinhas e em combinação.

"Muitas pessoas estãotomando PreEP [profilaxia pré-exposição] se estiverem em uma situação em que o risco de contrair o HIV émaior", diz Ryan. "Assim como queremos entender os impactos cognitivos do HIV, também queremos ver se esses medicamentos sozinhos estãoafetando a saúde do cérebro de pessoas sauda¡veis."

Os pesquisadores analisaram a expressão do RNA em suas culturas para entender quais protea­nas e vias de sinalização estavam sendo ativadas em cada cena¡rio. Durante a infecção, eles viram vias inflamata³rias que já haviam sido implicadas no HIV em pesquisas anteriores. Quando eles introduziram o antirretroviral EFZ, que não éde uso comum nos Estados Unidos, mas continua sendo uma terapia de linha de frente em muitas outras áreas do mundo, com uma infecção, a atividade da maioria dessas vias foi reduzida.

"Mas esse cena¡rio envolveu sua própria resposta única", diz Ryan. Certas vias associadas a  inflamação e danos permaneceram apesar da introdução do EFZ.

"O tratamento com EFZ das três culturas que inclua­am micra³glia infectada pelo HIV reduz a inflamação em cerca de 70%", diz Ryan. Curiosamente, a EFZ por si são também desencadeou inflamação, embora em menor grau que a infecção.

"Parece uma combinação de infecção e a TAR estãocriando uma resposta única e diferente da soma de suas partes", diz Ryan. "Saber quais caminhos ainda estãoativos devido a  TARV pode nos ajudar a direcionar adequadamente terapias adicionais para que os pacientes não desenvolvam a MaƒO".

Muitas caracteri­sticas da infecção observadas na cultura de três células refletem o que se sabe da infecção pelo HIV e do tratamento com TARV nas pessoas, dando aos pesquisadores confianção na confiabilidade de seu modelo.

"Apenas olhando para a microglia", diz Anderson, "vemos em nosso sistema que eles estãoassumindo as duas funções normais, mantendo os principais sistemas de sinalização equilibrados durante seu estado normal e ativando e causando danos ao combater infecções. somos capazes de modelar normalidade e anormalidade de uma maneira que não conseguimos antes ".

Para Jordan-Sciutto, o novo sistema "realmente vai mudar a maneira como meu laboratório opera no futuro". Ela espera que muitos outros cientistas do HIV o levem para continuar seus estudos, pois ela também explora mais aspectos do impacto do HIV no cérebro, como como ele navega pela barreira hematoencefa¡lica que normalmente protege o sistema nervoso central de inflamações e infecções.

Os autores do estudo da£o cranãdito ao ambiente colaborativo da Penn por este projeto interdisciplinar. "Os tenta¡culos deste projeto se estendem do CHOP a  escola de odontologia, a  escola veterina¡ria e a  escola de medicina", diz Anderson. "Penn éum lugar muito especial onde as pessoas parecem mais propensas a compartilhar suas tecnologias e permitir que outras pessoas trabalhem e desenvolvam-nas. Este projeto éum a³timo exemplo disso."