Saúde

'Atlas' biológico mostra dupla personalidade para células imunes que causam diabetes tipo 1
O diabetes tipo 1 é uma doença auto-imune na qual o sistema imunológico ataca as células do próprio corpo. Na diabetes tipo 1, células imunes chamadas células T CD8 matam células ilhotas produtoras de insulina no pâncreas.
Por Hospital de Pesquisa Infantil St. Jude - 31/03/2020


O autor sênior Ben Youngblood, PhD, e o co-autor Caitlin Zebley, MD, ambos
da Immunology em St. Jude, descobrem como as células T têm uma dupla
personalidade biológica. Crédito: Hospital de Pesquisa Infantil St. Jude

Os imunologistas do Hospital de Pesquisa Infantil St. Jude criaram um banco de dados que identifica mecanismos de regulação de genes nas células imunológicas que facilitam o diabetes tipo 1. Os resultados foram publicados hoje na Nature Immunology .

O diabetes tipo 1 é uma doença auto-imune na qual o sistema imunológico ataca as células do próprio corpo. Na diabetes tipo 1, células imunes chamadas células T CD8 matam células ilhotas produtoras de insulina no pâncreas. Ao criar um "atlas" epigenético, os pesquisadores revelaram que essas células T têm uma dupla personalidade biológica. Essa dupla personalidade permite que as células T mantenham a capacidade de atacar células produtoras de insulina através de gerações sucessivas de células T.

"Uma questão importante foi por que essas células T permanecem funcionais por longos períodos de tempo", disse o autor sênior Ben Youngblood, Ph.D., do Departamento de Imunologia St. Jude. "Nossa pesquisa fornece informações importantes sobre a estabilidade dessa resposta, estabelecendo o papel central da programação epigenética na diferenciação de células T humanas".

Regulação por epigenética

A atividade das células é governada pela regulação genética e epigenética , chaves de controle que dão instruções a uma célula. Os mecanismos de regulação epigenética incluem um processo chamado metilação, no qual moléculas de metila podem ser conectadas a moléculas de DNA em pontos-chave para suprimir sua atividade genética.

Youngblood e sua equipe traçaram o padrão de metilação no genoma das células T CD8 para entender a programação epigenética que governa seu desenvolvimento, ou "diferenciação", das células imaturas chamadas células T com memória-tronco. Os pesquisadores coletaram dados sobre os padrões de metilação de uma variedade de células T, variando de ingênuo - ainda não possuindo a capacidade de atacar - a células efetoras ativas.

A partir do atlas, os pesquisadores descobriram que as células T causadoras de diabetes possuíam uma dupla personalidade de programas epigenéticos ingênuos e associados a efetores, revelando pela primeira vez que as células eram híbridas epigenéticas, possuindo os dois programas.

Os pesquisadores também realizaram a mesma análise em células T CD8 de camundongo, revelando que também mostraram uma personalidade tão dupla.

Entendendo uma personalidade dupla

Uma chave para a compreensão do atlas humano e do mouse foi um índice de multipotência desenvolvido pelos co-autores Yiping Fan, Ph.D., do St. Jude Center for Applied Bioinformtics, e Caitlin Zebley, MD, pesquisadora clínica no Departamento de Imunologia. Por meio de abordagens avançadas de aprendizado de máquina, Fan e Zebley interrogaram esses dados para entender o status de diferenciação das células T autorreativas. Usando esse novo índice, eles foram capazes de mostrar que os locais de metilação no genoma das células T podem ser usados ​​para prever a diferenciação de uma célula T.

As células T CD8 autorreativas obtiveram alta pontuação no índice, revelando sua preservação do estado híbrido menos diferenciado. O atlas e o índice de multipotência oferecem novas ferramentas importantes para o desenvolvimento de tratamentos e diagnóstico de diabetes tipo 1.

"Agora temos uma assinatura epigenética para essas células que podemos usar para explorar tratamentos para diabetes tipo 1 que induzem tolerância imunológica a essas células T para impedir o ataque às células das ilhotas", disse Youngblood.

O índice poderia ser usado como base para uma ferramenta de diagnóstico para prever quais pacientes responderiam a terapias que incentivam essa tolerância. Para avançar neste trabalho, Youngblood e seus colegas estão colaborando com a Rede de Tolerância Imune para examinar dados de ensaios clínicos anteriores e verificar se o índice poderia prever quais pacientes responderiam a essas terapias e quais não. O ITN, financiado pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, é uma colaboração de pesquisadores voltados ao desenvolvimento de terapias de tolerância imunológica.

As informações do atlas epigenético também podem ser aplicadas às imunoterapias do câncer, nas quais as células T são projetadas para reconhecer e atacar seletivamente células tumorais. Usando o índice de multipotência, os pesquisadores puderam medir a eficácia dessas células T manipuladas no ataque às células cancerígenas . O atlas também pode ser usado para entender a natureza da atividade das células T em infecções virais crônicas.

 

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