Saúde

Pesquisadores descobrem mecanismo pelo qual mutações genéticas potencialmente dão origem a doença renal
Essa interrupção leva a uma estrutura e função anormais das células renais, de acordo com o estudo publicado esta semana no Journal of the American Society of Nephrology .
Por James Ives - 05/04/2020

Domínio público

Pesquisadores do Centro de Modelagem de Doenças de Precisão da Faculdade de Medicina da Universidade de Maryland (UMSOM) descobriram um mecanismo que parece explicar como certas mutações genéticas dão origem a um raro distúrbio genético renal chamado síndrome nefrótica. Usando um modelo de drosófila (mosca da fruta), eles descobriram mutações nos genes que codificam certas proteínas, levando a uma interrupção da reciclagem da membrana celular. Essa interrupção leva a uma estrutura e função anormais das células renais, de acordo com o estudo publicado esta semana no Journal of the American Society of Nephrology .

A interrupção da função das células renais leva à síndrome nefrótica, uma doença renal que causa uma quantidade anormal de proteína vazando na urina devido a um problema com os filtros renais. Ocorre em cerca de 7 em 100.000 americanos e, embora rara, é considerada uma das doenças renais mais comuns em crianças. A síndrome nefrótica causada por mutações genéticas geralmente não responde ao tratamento padrão com esteróides; portanto, o tratamento depende da identificação da mutação genética que causa a doença, seguida pelo desenvolvimento terapêutico direcionado com base no mecanismo da doença. No entanto, não existem tratamentos conhecidos para a doença quando ela é causada por mutações nos genes examinados neste estudo.

"Pesquisadores identificaram recentemente uma mutação em um dos genes que codificam essas proteínas, chamado complexo exocisto, que tem sido associado à doença renal. No entanto, o mecanismo subjacente pelo qual o complexo exocisto contribui para a doença renal há muito tempo é um mistério ".


Zhe Han

A equipe do Dr. Han usou a Drosophila como modelo para entender melhor o mecanismo pelo qual essas mutações genéticas potencialmente dão origem a doença renal. A Drosophila possui células especializadas de filtração (nefrócitos) que se assemelham aos podócitos humanos, um tipo de célula renal associada à síndrome nefrótica, tanto na estrutura quanto na função. Usando o poder da genética das moscas, a equipe de pesquisa realizou uma triagem genética com Drosophila e identificou cada um dos oito genes de exocisto necessários para que os nefrócitos funcionassem corretamente.

O silenciamento dos genes do exocisto de Drosophila nos nefrócitos levou a uma ruptura de uma estrutura essencial para a filtragem, denominada diafragma da fenda do nefrócito. Os pesquisadores usaram um microscópio eletrônico de transmissão para examinar mais de perto as mudanças ultraestruturais, que revelaram o surgimento de estruturas tubulares densas de elétrons, chamadas de "hastes de exocisto".

"Portanto, a formação das hastes de exocisto pode ser usada como um novo biomarcador para doenças causadas por mutações genéticas nos genes de exocisto", disse Han.

A descoberta, se replicada, também tem implicações clínicas importantes para pacientes que são rastreados para doenças renais genéticas. "Nosso estudo sugere que mutações em todos os oito genes de exocisto podem levar à síndrome nefrótica e, portanto, devem ser incluídas no painel de sequenciamento de doenças renais genéticas", disse Han.

O Dr. Han e sua equipe estão atualmente usando seu modelo de Drosophila para obter informações adicionais sobre os mecanismos que regulam as proteínas do diafragma da fenda e como sua interrupção pode contribuir para a patogênese dos podócitos observada em pacientes com doença renal.

"Esta é uma descoberta importante que demonstra a importante missão do Centro de Modelagem de Doenças de Precisão da Faculdade de Medicina da Universidade de Maryland", disse o reitor da UMSOM, E. E. Albert Reece, MD, PhD, MBA, que também é vice-presidente executivo de Assuntos Médicos, Universidade de Maryland, e John Z. e Akiko K. Bowers Distinguished Professor. "Mais estudos para entender esse mecanismo molecular podem levar a uma nova abordagem terapêutica direcionada que pode eventualmente beneficiar pacientes com esta doença renal devastadora".

 

.
.

Leia mais a seguir