Saúde

Pesquisadores descobrem mecanismo pelo qual mutações genanãticas potencialmente da£o origem a doença renal
Essa interrupa§a£o leva a uma estrutura e funa§a£o anormais das células renais, de acordo com o estudo publicado esta semana no Journal of the American Society of Nephrology .
Por James Ives - 05/04/2020

Doma­nio paºblico

Pesquisadores do Centro de Modelagem de Doena§as de Precisão da Faculdade de Medicina da Universidade de Maryland (UMSOM) descobriram um mecanismo que parece explicar como certas mutações genanãticas da£o origem a um raro distaºrbio genanãtico renal chamado sa­ndrome nefra³tica. Usando um modelo de drosãofila (mosca da fruta), eles descobriram mutações nos genes que codificam certas protea­nas, levando a uma interrupção da reciclagem da membrana celular. Essa interrupção leva a uma estrutura e função anormais das células renais, de acordo com o estudo publicado esta semana no Journal of the American Society of Nephrology .

A interrupção da função das células renais leva a  sa­ndrome nefra³tica, uma doença renal que causa uma quantidade anormal de protea­na vazando na urina devido a um problema com os filtros renais. Ocorre em cerca de 7 em 100.000 americanos e, embora rara, éconsiderada uma das doenças renais mais comuns em criana§as. A sa­ndrome nefra³tica causada por mutações genanãticas geralmente não responde ao tratamento padrãocom estera³ides; portanto, o tratamento depende da identificação da mutação genanãtica que causa a doena§a, seguida pelo desenvolvimento terapaªutico direcionado com base no mecanismo da doena§a. No entanto, não existem tratamentos conhecidos para a doença quando ela écausada por mutações nos genes examinados neste estudo.

"Pesquisadores identificaram recentemente uma mutação em um dos genes que codificam essas protea­nas, chamado complexo exocisto, que tem sido associado a  doença renal. No entanto, o mecanismo subjacente pelo qual o complexo exocisto contribui para a doença renal hámuito tempo éum mistério ".


Zhe Han

A equipe do Dr. Han usou a Drosophila como modelo para entender melhor o mecanismo pelo qual essas mutações genanãticas potencialmente da£o origem a doença renal. A Drosophila possui células especializadas de filtração (nefra³citos) que se assemelham aos poda³citos humanos, um tipo de canãlula renal associada a  sa­ndrome nefra³tica, tanto na estrutura quanto na função. Usando o poder da genanãtica das moscas, a equipe de pesquisa realizou uma triagem genanãtica com Drosophila e identificou cada um dos oito genes de exocisto necessa¡rios para que os nefra³citos funcionassem corretamente.

O silenciamento dos genes do exocisto de Drosophila nos nefra³citos levou a uma ruptura de uma estrutura essencial para a filtragem, denominada diafragma da fenda do nefra³cito. Os pesquisadores usaram um microsca³pio eletra´nico de transmissão para examinar mais de perto asmudanças ultraestruturais, que revelaram o surgimento de estruturas tubulares densas de elanãtrons, chamadas de "hastes de exocisto".

"Portanto, a formação das hastes de exocisto pode ser usada como um novo biomarcador para doenças causadas por mutações genanãticas nos genes de exocisto", disse Han.

A descoberta, se replicada, também tem implicações cla­nicas importantes para pacientes que são rastreados para doenças renais genanãticas. "Nosso estudo sugere que mutações em todos os oito genes de exocisto podem levar a  sa­ndrome nefra³tica e, portanto, devem ser inclua­das no painel de sequenciamento de doenças renais genanãticas", disse Han.

O Dr. Han e sua equipe estãoatualmente usando seu modelo de Drosophila para obter informações adicionais sobre os mecanismos que regulam as protea­nas do diafragma da fenda e como sua interrupção pode contribuir para a patogaªnese dos poda³citos observada em pacientes com doença renal.

"Esta éuma descoberta importante que demonstra a importante missão do Centro de Modelagem de Doena§as de Precisão da Faculdade de Medicina da Universidade de Maryland", disse o reitor da UMSOM, E. E. Albert Reece, MD, PhD, MBA, que também évice-presidente executivo de Assuntos Manãdicos, Universidade de Maryland, e John Z. e Akiko K. Bowers Distinguished Professor. "Mais estudos para entender esse mecanismo molecular podem levar a uma nova abordagem terapaªutica direcionada que pode eventualmente beneficiar pacientes com esta doença renal devastadora".

 

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