Terminando décadas de pesquisa, um novo estudo pode oferecer um avanço no tratamento da disqueratose congaªnita e outras doenças chamadas tela´meros, nas quais as células envelhecem prematuramente. Usando células doadas por pacientes com a doena§a, os pesquisadores do Dana-Farber / Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center identificaram várias pequenas moléculas que parecem reverter esse processo de envelhecimento celular. Suneet Agarwal, MD, Ph.D., pesquisador saªnior do estudo, espera que pelo menos um desses compostos avance em direção a ensaios clínicos. Os resultados foram publicados em 21 de abril na revista Cell Stem Cell .

Os compostos identificados no estudo restauram tela´meros, tampas protetoras nas pontas de nossos cromossomos que regulam a idade de nossas células. Os tela´meros consistem em repetir sequaªncias de DNA que ficam mais curtas cada vez que uma canãlula se divide.

As células-tronco do corpo , que mantem suas qualidades juvenis, normalmente produzem uma enzima chamada telomerase que constra³i os tela´meros novamente. Mas quando os tela´meros não podem ser mantidos, os tecidos envelhecem antes do tempo. Um espectro de doenças pode resultar - não apenas DC, mas também anemia apla¡stica, cirrose hepa¡tica e fibrose pulmonar.

A descoberta da telomerase, há35 anos, recebendo o Praªmio Nobel em 2009 , galvanizou o mundo cienta­fico. Estudos subsequentes sugeriram que a enzima poderia ser a chave para reverter o envelhecimento, bem como tratar o ca¢ncer, no qual as células malignas se tornam "imortais" e se dividem indefinidamente.

Durante anos, os pesquisadores tentaram encontrar uma maneira simples e segura de manipular a telomerase, preservar os tela´meros e criar curas para as doenças dos tela´meros .

"Depois que a telomerase humana foi identificada, houve muitas startups de biotecnologia, muito investimento", diz Agarwal, que pesquisou a biologia da telomerase na última década. "Mas não deu certo. Nãohámedicamentos no mercado e as empresas vieram e se foram".

As DC podem ser causadas por mutações em qualquer um dos maºltiplos genes. A maioria dessas mutações interrompe a formação ou função da telomerase - em particular, interrompendo duas moléculas chamadas TERT e TERC que se unem para formar a telomerase. O TERT éuma enzima produzida nas células-tronco e o TERC éo chamado RNA não codificador que atua como um modelo para criar sequaªncias de DNA repetidas dos tela´meros. TERT e TERC são afetados por uma rede de outros genes que sintonizam a ação da telomerase.

O novo estudo , liderado pela pa³s-doutoranda Neha Nagpal, Ph.D., aprofundou-se, concentrando-se em uma enzima que se opaµe ao PARN e desestabiliza o TERC, chamada PAPD5.

"Pensamos que, se alvejássemos o PAPD5, podera­amos proteger o TERC e restaurar o equila­brio adequado da telomerase ", diz Nagpal, primeiro autor do artigo.

Nagpal e seus colegas realizaram estudos de triagem em larga escala para identificar inibidores do PAPD5, testando mais de 100.000 produtos químicos conhecidos. Eles receberam 480 "hits" iniciais, que acabaram diminuindo para um pequeno punhado.

Eles então testaram os inibidores em células-tronco produzidas a partir das células de Martins e de outros pacientes com DC. Para o deleite da equipe, os compostos aumentaram os na­veis de TERC nas células e restauraram os tela´meros ao seu comprimento normal.

Mas o verdadeiro desafio era ver se o tratamento seria seguro e especa­fico, afetando apenas as células-tronco portadoras de TERT. Para testar isso, a equipe introduziu mutações do PARN causadoras de DC nas células-tronco do sangue humano, transplantou essas células em camundongos e tratou os camundongos com inibidores orais do PAPD5. Os compostos aumentaram o TERC e restauraram o comprimento dos tela´meros nas células-tronco transplantadas, sem efeitos adversos nos camundongos ou na capacidade de formar diferentes tipos de células sanguíneas.

"Isso deu a esperana§a de que isso pudesse se tornar um tratamento cla­nico", diz Nagpal.

No futuro, Agarwal, Nagpal e colegas esperam validar a inibição do PAPD5 para outras doenças que envolvam manutenção incorreta dos tela´meros - e talvez atéo pra³prio envelhecimento. Eles estãomais entusiasmados com dois compostos, conhecidos como BCH001 e RG7834, que estãoem desenvolvimento.

"Prevemos que essa éuma nova classe de medicamentos orais que visam células-tronco em todo o corpo", diz Agarwal. "Esperamos que a restauração de tela´meros nas células- tronco aumente a capacidade regenerativa dos tecidos no sangue, pulmaµes e outros órgãos afetados nas DC e em outras doena§as".