Perguntas sobre a impressão geneala³gica dos tumores pairam sobre a pesquisa do câncer desde a conclusão do Projeto Genoma Humano em 2003. O câncer de fígado édiferente em umnívelmolecular ba¡sico em pessoas de ascendaªncia africana do que em descendentes de europeus? O câncer de mama tem um perfil genanãtico diferente no leste asia¡tico do que nos nativos americanos?

Um novo artigo de pesquisadores da NCI Cancer Genome Analysis Network, um grupo colaborativo com pesquisadores nos EUA, Canada¡ e Europa, fornece a visão mais abrangente atéhoje sobre o efeito da ancestralidade na composição molecular de tecidos normais e cancera­genos. Com base em dados do Atlas do Genoma do Ca¢ncer (TCGA) envolvendo 10.678 pacientes e 33 tipos de ca¢ncer, os pesquisadores descobriram que a ancestralidade estava ligada a variações em centenas de genes, mas que as mais importantes dessas diferenças estavam ligadas a tipos específicos de tecido. O estudo estãosendo publicado online hoje pela Cancer Cell.

"Descobrimos que em pacientes de diferentes ancestrais, as caracteri­sticas moleculares correspondentes a essas diferenças estavam amplamente limitadas a órgãos e tipos de tecidos específicos", disse  Rameen Beroukhim, da Dana-Farber e do Broad Institute, co-autor saªnior do estudo com  Andrew. Cherniack, lider do grupo na Dana-Farber e no Broad Institute. "Isso sugere que rastrear os efeitos moleculares da ancestralidade - tanto em tecidos normais quanto em câncer - precisa adotar uma abordagem tecido a tecido".

Do ponto de vista molecular, as pessoas de ascendaªncia africana tendem a ter um tipo diferente de câncer de rim do que as pessoas de ascendaªncia europeia. A variedade africana émarcada com menos frequência por mutações que desativam o  gene da  BVS , estimulando o crescimento de novos vasos sangua­neos para tumores.

O câncer de bexiga em pessoas de extração do leste asia¡tico mostra menos sinais de resposta do sistema imunológico do que os tumores de bexiga em pessoas de origem europeia.

No estudo, os pesquisadores usaram uma variedade de técnicas moleculares para determinar a ancestralidade dos pacientes cujas amostras de tecido foram analisadas. Os pacientes foram classificados como descendentes de europeus, asia¡ticos, africanos, nativos / latino-americanos ou sul-asia¡ticos. Pacientes cuja ascendaªncia era pelo menos 20% mista foram classificados como descendentes misturados. (Esses pacientes foram subcategorizados por seus ancestrais prima¡rios, como Africano-misturado, Europeu-misturado etc.) Como um grupo, os pacientes tinham 33 tipos de ca¢ncer, 13 dos quais foram divididos em subtipos.

O TCGA havia realizado uma análise profunda do tecido de cada paciente, testando células cancera­genas e normais para uma variedade de caracteri­sticas moleculares. Isso incluiu mutações (seções miscopadas do DNA); padraµes de metilação do DNA (um processo que influencia se os genes são ativados ou desativados); RNA mensageiro (uma molanãcula que transporta uma versão transcrita do DNA e éindicativa da atividade do gene); e microRNA (uma forma de RNA que auxilia ou dificulta a atividade genanãtica). Os investigadores da Rede de Ana¡lise do Genoma do Ca¢ncer da NCI usaram esses dados para verificar se as diferenças em algum desses recursos refletiam diferenças na ancestralidade.

"Descobrimos que as diferenças associadas a  ancestralidade abrangem todos esses recursos e estavam presentes em centenas de genes diferentes", afirmou Cherniack. "No entanto, as diferenças mais significativas - as que afetam a forma como as células funcionam e interagem com o resto do corpo - são profundamente especa­ficas do tecido". Embora a ancestralidade tenha afetado as caracteri­sticas moleculares na maioria dos tipos de ca¢ncer, esses efeitos não foram compartilhados entre os tipos de ca¢ncer. Diferena§as moleculares nos ca¢nceres de pulma£o que eram rastrea¡veis ​​a  ascendaªncia africana, por exemplo, não foram encontradas no câncer de mama, pancrea¡tico ou outros.

Os dados também permitiram aos pesquisadores perguntar se os aspectos relacionados a  ancestralidade das células normais transitaram para as versaµes cancera­genas dessas células - se as particularidades moleculares das células pulmonares em pessoas de extração europeia, por exemplo, também são encontradas nas células cancera­genas do pulma£o. esses indiva­duos. Eles descobriram que esse era predominantemente o caso. "A maioria das diferenças nos tecidos normais de pessoas com ancestrais específicos érecapitulada no ca¢ncer", afirmou Beroukhim. Além disso, as evidaªncias sugerem que algumas dessas diferenças podem contribuir para o desenvolvimento de certos tipos de câncer em pessoas com antecedentes semelhantes.

Ter acesso a dados de pacientes de linhagem mista provou ser um ativo, dizem os autores do estudo. Os investigadores conduziram sua análise inicial em pacientes cuja ascendaªncia era de pelo menos 80% em um dos cinco grupos geneala³gicos. Eles seguiram isso com uma análise semelhante dos dados das populações misturadas. "Quando os resultados das duas análises dispararam - quando diferenças moleculares especa­ficas de um grupo ancestral também aparecem em pacientes cuja ancestralidade éuma combinação desse grupo e de outros - foi uma evidência particularmente forte da validade do achado original". disse um dos autores co-lideres do estudo, Jian Carrot-Zhang, pesquisador de pa³s-doutorado do grupo Meyerson em Dana-Farber e Broad. "Os pacientes de formação mista eram um grupo particularmente poderoso para estudar os efeitos moleculares da ancestralidade no ca¢ncer", afirmou Beroukhim. "Isso nos ajudou a restringir quais regiaµes do genoma contribuem para essas diferenças".

A natureza abrangente do estudo revelou algumas das deficiências de esforços anteriores para vincular etnia e ancestralidade a elementos moleculares das células. Por um lado, esses estudos tendem a agrupar vários subtipos de ca¢ncer, disse Beroukhim, apesar do fato de que certos subtipos são mais comuns em certas ancestrais do que em outros. Algumas das técnicas usadas para dissecar caracteri­sticas moleculares também podem ter distorcido os resultados de estudos anteriores.

Os pesquisadores ainda precisam determinar se as diferenças moleculares entre ancestrais resultam de fatores ambientais ou genanãticos. No entanto, eles identificaram diferenças genanãticas entre ancestrais que poderiam explicar muitas de suas descobertas.

"Nossas descobertas apontam para a necessidade de mais amostras de diversas linhagens para realizar uma análise de ancestralidade verdadeiramente abrangente, especialmente de tecidos normais", observa Beroukhim. "Este estudo representa um passo importante nessa direção."