Os cientistas propaµem que os efeitos antivirais e anti-inflamata³rios da ativaa§a£o do fator nuclear 2 relacionados ao fator eritra³ide 2 (Nrf2) podem reduzir os sintomas e interromper a
Pesquisadores do Campus Manãdico da Universidade do Colorado Anschutz e da Pathways Bioscience, nos Estados Unidos, descobriram que a ativação de um fator de transcrição envolvido na regulação do estresse oxidativo, atividade antiviral e inflamação pode servir como uma nova abordagem de tratamento para a doença de coronavarus 2019 (COVID-19) .
Os cientistas propaµem que os efeitos antivirais e anti-inflamata³rios da ativação do fator nuclear 2 relacionados ao fator eritra³ide 2 (Nrf2) podem reduzir os sintomas e interromper a "sandrome da tempestade de citocinas" que pode ser fatal nos casos de COVID-19.
Uma versão pré-impressa do estudo pode ser acessada no servidor bioRxiv * , enquanto o manuscrito passa por uma revisão por pares.
Novidade Coronavarus SARS-CoV-2 Micrografia eletra´nica de transmissão departículas do
varus SARS-CoV-2, isoladas de um paciente. Imagem capturada e aprimorada de cores
no NIAID Integrated Research Facility (IRF) em Fort Detrick, Maryland. Crédito: NIAID
O "guardia£o da saúde"
Como regulador do equilabrio redox celular, o Nrf2 éfrequentemente chamado de "guardia£o da saúde", uma vez que protege contra o estresse oxidativo que pode levar a várias doenças metaba³licas e degenerativas.
a‰ importante ressaltar que os naveis desse fator de transcrição diminuem com a idade. A perda de Nrf2 permite que o estresse oxidativo seja descontrolado e impulsiona a fragilidade associada ao envelhecimento devido a proteostase interrompida, estabilidade gena´mica alterada, aumento da suscetibilidade a infecção e morte celular. Â
“a‰ essa fragilidade relacionada a idade que geralmente define a população mais vulnera¡vel em situações como a que enfrentamos atualmente com a pandemia de coronavarusâ€, escreve Joe McCord (Pathways Bioscience, Aurora, EUA) e colegas.
Investigando os efeitos da ativação do Nrf2 em células humanas
Para que um varus possa se replicar, ele precisa manter o estresse oxidativo em umnívelmais alto do que o habitual, mas não tão alto que destrua as células hospedeiras. Os varus “aprenderam†a manipular a via Nrf2 de maneira a conferir sobrevivaªncia e permitir que eles assumam o controle das células hospedeiras.
Recentemente, McCord e a equipe descreveram um potente ativador Nrf2 chamado PB125, que eles agora investigaram os efeitos das células HepG2 derivadas do fígado humano e das células endoteliais da artanãria pulmonar.
A equipe queria investigar as alterações na expressão gaªnica como resultado da ativação do Nrf2 que pode estar envolvida na atividade antiviral em geral, bem como naquelas especificamente envolvidas no coronavarus 2 da sandrome respirata³ria aguda grave (SARS-CoV-2) e no COVID associado. 19
O SARS-CoV-2 possui uma maneira única de entrar nas células hospedeiras
Ao contra¡rio de muitas famalias de varus que compartilham modos comuns de entrada nas células hospedeiras, como a molanãcula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) e o receptor de lipoproteana de baixa densidade (LDL), o SARS-CoV-2 parece estar limitado a um modo especafico de entrada.
Esse modo de entrada exclusivo pode representar a fraqueza mais significativa do varus, uma vez que os agentes farmacaªuticos podem potencialmente atingi-lo e bloquear a entrada da canãlula hospedeira.
A ligação da proteana spike que permite que o SARS-CoV-2 entre nas células alvo depende da enzima de conversão da angiotensina (ACE2) do receptor da canãlula hospedeira. Tambanãm requer a iniciação por uma enzima transmembranar codificada pelo gene TMPRSS2, que envolve a clivagem da proteana spike para permitir a fusão com a membrana da canãlula hospedeira.
Agora, McCord e colegas demonstraram que o PB125 diminuiu a expressão de ACE2 em 3,5 vezes, o TMPRSS2 em 2,8 vezes e aumentou positivamente um potente inibidor do TMPRSS2 chamado PAI-1 em 17,8 vezes.
Os pesquisadores dizem que as descobertas “sugerem fortemente que o tratamento com PB125 pode diminuir a capacidade do SARS-CoV-2 de se ligar a uma canãlula hospedeira e obter a ativação da proteana de pico como resultado de menos ACE2 e TMPRSS2 nasuperfÍcie celular e, como resultado de um aumento de 17,8 vezes no PAI-1 plasma¡tico, o que inibiria o TMPRSS2 restante. â€
Como estãoenvolvida a tempestade de citocinas?
Uma tempestade de citocinas éum tipo de inflamação sistemica que pode ser induzida por infecção quando um grande número de gla³bulos brancos éativado e produz citocinas inflamata³rias que ativam mais gla³bulos brancos.
A inflamação que ocorre no COVID-19 estãoassociada a esse aumento de citocinas inflamata³rias, interleucinas, fator de necrose tumoral-α (TNF) e fator estimulador de cola´nias de granula³citos (GCSF).
Dos 41 pacientes com COVID-19 internados em Wuhan, China, todos apresentavam altos naveis de interleucina 1B e as quimiocinas IP10 / CXCL10 e MCP1 / CCL2. Dezesseis deles então enviados a UTI tinham naveis ainda mais altos dessas citocinas, e a extensão da tempestade de citocinas previa fortemente o prognóstico e a mortalidade.
Os pesquisadores dizem que seu estudo descobriu que os genes que codificam essas citocinas foram significativamente reduzidos após o tratamento com PB125.
"Propomos que éuma ativação robusta do Nrf2 induzida por estresse oxidativo em indivíduos jovens e sauda¡veis ​​que segue a tempestade que se aproxima e resgata os tecidos do hospedeiro de danos auto-infligidos irrecupera¡veis", escreve a equipe. "Em indivíduos mais velhos, ou na presença de comorbidades que podem envolver inflamação crônica, a resposta de ativação do Nrf2 pode ser insuficiente para interromper o ciclo de eventos autoperpetuados".
Quais são as implicações dos resultados?
A equipe sugere que, entre pacientes idosos ou comprometidos de outra forma, ativar mais a quantidade limitada de Nrf2 restante pode parar a tempestade de citocinas e ajudar os pacientes a entrar na fase de recuperação e reparo da resposta a inflamação. Â
"Esse aumento de ativação para naveis abaixo do ideal de Nrf2 pode ser fornecido por vários agentes farmacola³gicos e, melhor ou melhor, por vários ativadores fitoquamicos, como mostramos aqui no PB125", aconselham McCord e equipe.
*Notacia importante
O bioRxiv publica relatórios cientaficos preliminares que não são revisados ​​por pares e, portanto, não devem ser considerados conclusivos, guiar a prática clanica / comportamento relacionado a saúde ou tratados como informações estabelecidas.